邱耀宇 謝昀 陳春永 謝其揚(yáng) 林章雄 葉君健

(福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院，福建 福州 350000)

骨質(zhì)疏松(OP)在圍絕經(jīng)期婦女中的發(fā)病率高達(dá)24.15%〔1〕。在OP患者中，脛骨平臺(tái)、髖部、股骨轉(zhuǎn)子間、胸腰椎等部位骨折的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)均明顯升高，據(jù)統(tǒng)計(jì)〔2〕，全球范圍內(nèi)每3 s便會(huì)有1例OP患者發(fā)生骨折，且圍絕經(jīng)期OP并不穩(wěn)定型脛骨平臺(tái)骨折(UTPF)在臨床中較為常見，相較于單純UTPF患者來(lái)說(shuō)，前者術(shù)后腫脹、疼痛持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)，骨痂形成和骨折愈合緩慢，且術(shù)后骨折延遲愈合等并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)也明顯升高〔3〕。唑來(lái)膦酸屬于第三代雙磷酸鹽，經(jīng)靜脈注射后能夠增加骨密度，改善骨代謝〔4〕。傷科接骨片為中成藥制劑，具有活血化瘀、強(qiáng)筋健骨的功效，已被證實(shí)在骨質(zhì)疏松性骨折患者中有確切效果〔5〕。本文擬分析傷科接骨片聯(lián)合唑來(lái)膦酸圍絕經(jīng)期OP并UTPF患者的效果。

1 資料與方法

1.1臨床資料 以隨機(jī)數(shù)字表法將福建醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院2016年2月至2018年2月收治的160例圍絕經(jīng)期OP并UTPF患者分為對(duì)照組(39例)、唑來(lái)膦酸組(40例)、傷科接骨片組(40例)和聯(lián)合組(41例)。對(duì)照組年齡45～54歲，平均(49.68±4.11)歲；OP病程3～15個(gè)月，平均(10.01±2.13)個(gè)月；脛骨平臺(tái)骨折Schatzker分型:Ⅱ型12例，Ⅲ型9例，Ⅳ型10例，Ⅴ型8例，均采用微創(chuàng)經(jīng)皮鋼板內(nèi)固定術(shù)式治療；唑來(lái)膦酸組年齡45～55歲，平均(49.50±4.02)歲，OP病程3～18個(gè)月，平均(10.04±2.18)個(gè)月，脛骨平臺(tái)骨折Schatzker分型:Ⅱ型14例，Ⅲ型10例，Ⅳ型9例，Ⅴ型7例，均采用微創(chuàng)經(jīng)皮鋼板內(nèi)固定術(shù)式治療；傷科接骨片組年齡44～54歲，平均(49.62±4.07)歲，OP病程3～16個(gè)月，平均(10.06±2.15)個(gè)月，脛骨平臺(tái)骨折Schatzker分型:Ⅱ型15例，Ⅲ型9例，Ⅳ型8例，Ⅴ型8例，均采用微創(chuàng)經(jīng)皮鋼板內(nèi)固定術(shù)式治療；聯(lián)合組年齡45～55歲，平均(49.43±4.15)歲，OP病程3～18個(gè)月，平均(10.06±2.11)個(gè)月，脛骨平臺(tái)骨折Schatzker分型:Ⅱ型12例，Ⅲ型11例，Ⅳ型10例，Ⅴ型8例，均采用微創(chuàng)經(jīng)皮鋼板內(nèi)固定術(shù)式治療。4組臨床資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：處于圍絕經(jīng)期，符合OP診斷標(biāo)準(zhǔn)〔6〕，繼發(fā)UTPF，簽署知情同意書；排除標(biāo)準(zhǔn)：陳舊性骨折、病理性骨折，合并糖尿病、營(yíng)養(yǎng)不良等，存在傷科接骨片或唑來(lái)膦酸治療禁忌證者，存在心、肝、腎等臟器功能障礙者，合并心腦血管疾病者，存在下肢骨折手術(shù)史者，伴有凝血功能障礙或傳染性疾病者，存在精神障礙或認(rèn)知功能障礙者，罹患惡性腫瘤者。

1.2方法 4組均由同一手術(shù)及康復(fù)團(tuán)隊(duì)進(jìn)行治療和干預(yù)，均實(shí)施微創(chuàng)經(jīng)皮鋼板內(nèi)固定手術(shù)治療。對(duì)照組：僅給予基礎(chǔ)治療。術(shù)后均常規(guī)實(shí)施補(bǔ)液、調(diào)節(jié)水電解質(zhì)紊亂、促進(jìn)生命體征的恢復(fù)與穩(wěn)定、預(yù)防院內(nèi)感染、按時(shí)更換敷料等，同時(shí)注意戒煙酒、避免刺激性飲食、保證休息、舒暢情緒等，術(shù)后早期實(shí)施康復(fù)鍛煉，注意預(yù)防并發(fā)癥。唑來(lái)膦酸組：給予基礎(chǔ)治療+唑來(lái)膦酸治療，取5 mg唑來(lái)膦酸注射液(商品名：密固達(dá)，生產(chǎn)單位：瑞士諾華制藥有限公司，注冊(cè)證號(hào)H20070127，規(guī)格：100 ml:5 mg/支)，滴注時(shí)間>15 min，每年1次。傷科接骨片組：給予基礎(chǔ)治療+傷科接骨片治療，取傷科接骨片(大連美羅中藥廠有限公司，規(guī)格：0.33 g×60片，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字Z21021461)，每次4片，每天3次，均于餐后30 min口服，連續(xù)治療6個(gè)月。聯(lián)合組：給予基礎(chǔ)治療+傷科接骨片+唑來(lái)膦酸治療。

1.3觀察指標(biāo) (1)康復(fù)時(shí)間：包括腫脹消失時(shí)間、疼痛消失時(shí)間、骨痂形成時(shí)間和骨折愈合時(shí)間，其中腫脹和疼痛消失時(shí)間根據(jù)患者主訴判斷；(2)對(duì)比治療前和治療后6個(gè)月腰椎、全髖、股骨頸、干骺端骨密度變化：采用Lunar_Idxa型雙能X射線骨密度儀(美國(guó)GE公司)檢測(cè)腰椎、全髖、股骨頸骨密度；(3)對(duì)比治療前和治療后6個(gè)月骨代謝指標(biāo)變化：包括血清骨特異性堿性磷酸酶(BALP)、鈣(Ca)、降鈣素(HCT)水平，其中BALP、Ca采用ADVIA2400生化分析儀(德國(guó)西門子)檢測(cè)，HCT采用IMMULITE 2000全自動(dòng)化化學(xué)發(fā)光免疫分析儀(德國(guó)西門子)檢測(cè)；(4)對(duì)比不良反應(yīng)發(fā)生率：傷科接骨片說(shuō)明書顯示無(wú)明顯副作用，唑來(lái)膦酸說(shuō)明書顯示常見不良反應(yīng)包括發(fā)熱、全身乏力、胸痛、惡心、嘔吐、便秘等；(5)對(duì)比并發(fā)癥發(fā)生率：統(tǒng)計(jì)治療期間出現(xiàn)的并發(fā)癥，隨訪時(shí)間6個(gè)月拍片復(fù)查1次，常見并發(fā)癥包括延遲愈合、內(nèi)固定物松動(dòng)等，其中超出骨折通常愈合時(shí)間(4～8個(gè)月)骨折斷端仍未出現(xiàn)骨折連接者為延遲愈合。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS25.0軟件進(jìn)行單因素方差分析、SNK-q檢驗(yàn)、t檢驗(yàn)、χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.14組康復(fù)時(shí)間比較 4組腫脹消失時(shí)間、疼痛消失時(shí)間、骨痂形成時(shí)間和骨折愈合時(shí)間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，其中聯(lián)合組明顯短于其余3組，唑來(lái)膦酸組和傷科接骨片組明顯短于對(duì)照組(P<0.05)，見表1。

表1 4組康復(fù)時(shí)間比較

2.24組治療前后腰椎、全髖、股骨頸骨密度比較 治療前4組腰椎、全髖、股骨頸骨密度對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；對(duì)照組治療后6個(gè)月后均無(wú)明顯變化(P>0.05)，其余3組均明顯升高(P<0.05)，聯(lián)合組均明顯高于其余3組(P<0.05)，且唑來(lái)膦酸組、傷科接骨片組均明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 4組治療前后腰椎、全髖、股骨頸骨密度對(duì)比

2.34組治療前后骨代謝指標(biāo)對(duì)比 治療前4組骨代謝指標(biāo)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后6個(gè)月差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；對(duì)照組治療后6個(gè)月血清BALP無(wú)明顯變化(P>0.05)，其余3組均明顯降低(P<0.05)，聯(lián)合組明顯低于其余3組(P<0.05)，且唑來(lái)膦酸組、傷科接骨片組明顯低于對(duì)照組(P<0.05)；對(duì)照組治療后6個(gè)月血清Ca、HCT均無(wú)明顯變化(P>0.05)，其余3組均明顯升高(P<0.05)，聯(lián)合組均明顯高于其余3組(P<0.05)，且唑來(lái)膦酸組、傷科接骨片組均明顯高于對(duì)照組(P<0.05)，見表3。

表3 4組治療前后骨代謝指標(biāo)對(duì)比

2.44組不良反應(yīng)發(fā)生率對(duì)比 聯(lián)合組30例(73.17%)發(fā)生不良反應(yīng)，其中29例發(fā)熱，20例酸痛，2例惡心，1例嘔吐；唑來(lái)膦酸組27例(67.50%)，其中25例發(fā)熱，22例酸痛，5例惡心，1例便秘；傷科接骨片組25例(62.50%)，其中23例發(fā)熱，20例酸痛；對(duì)照組24例(61.54%)，其中23例發(fā)熱，19例酸痛。4組對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.209，P=0.681)。

2.54組并發(fā)癥發(fā)生率對(duì)比 聯(lián)合組無(wú)延遲愈合和內(nèi)固定物松動(dòng)發(fā)生；唑來(lái)膦酸組3例延遲愈合，2例內(nèi)固定物松動(dòng)，發(fā)生率為12.50%(5/40)；傷科接骨片組2例延遲愈合，3例內(nèi)固定物松動(dòng)，發(fā)生率為12.50%(5/40)；對(duì)照組5例延遲愈合，5例內(nèi)固定物松動(dòng)，發(fā)生率為25.64%(10/39)。聯(lián)合組明顯低于唑來(lái)膦酸組、傷科接骨片組、對(duì)照組(校正χ2=5.462，5.462，9.785；P=0.019，0.019，0.002)。

3 討 論

圍絕經(jīng)期婦女由于骨質(zhì)變差、鈣流失等因素使得OP的發(fā)生率上升，因此UTPF的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)也明顯升高〔7,8〕。有研究顯示，在圍絕經(jīng)期OP患者中，骨密度下降，骨代謝指標(biāo)出現(xiàn)明顯異?！?〕。BALP是成骨細(xì)胞的重要表型標(biāo)志物，能夠直接反映成骨細(xì)胞的活性和功能狀況，也是目前臨床常用的評(píng)價(jià)骨礦化障礙的常用指標(biāo)〔10〕；Ca是骨強(qiáng)度的重要保證，OP患者中鈣流失使得血清Ca水平顯著下降〔11〕；HCT是由成骨細(xì)胞合成并分泌的一種非膠原酸性糖蛋白，能夠借此了解新形成成骨細(xì)胞的活動(dòng)狀態(tài)，在OP患者中其水平降低意味著新形成的成骨細(xì)胞活性較差〔12〕。唑來(lái)膦酸注射液屬于新型含氨基的第三代雙磷酸鹽類骨吸收抑制劑，在OP患者中常用，效果確切，但部分患者單獨(dú)應(yīng)用唑來(lái)膦酸注射液難以有效降低骨代謝指標(biāo)，提升骨密度〔13〕。因此在圍絕經(jīng)期OP并UTPF患者內(nèi)固定術(shù)后應(yīng)當(dāng)積極采取有效的措施提高骨密度，改善骨代謝以促進(jìn)康復(fù)，減少并發(fā)癥。

根據(jù)中醫(yī)證候和病因病機(jī)可以將OP歸屬于“腎虛骨病”、“骨瘺”范疇，其發(fā)生與腎精虧虛有關(guān)?！澳I藏精，主骨，生髓”，而圍絕經(jīng)期婦女腎精虧虛，元?dú)馓摵?，腎氣衰竭，可導(dǎo)致骨髓生化無(wú)源，失去滋養(yǎng)，以致骨質(zhì)變疏、脆性增加〔14,15〕。一旦此類患者發(fā)生骨折，則可引發(fā)氣虛血瘀、疼痛難耐、腫脹難消之癥，因此在圍絕經(jīng)期OP并UTPF患者采用中醫(yī)技術(shù)治療時(shí)應(yīng)當(dāng)注重補(bǔ)腎益氣、活血化瘀、行氣祛瘀、濡養(yǎng)筋脈、強(qiáng)健筋骨等。

本研究提示，對(duì)圍絕經(jīng)期OP并UTPF患者內(nèi)固定術(shù)后采用傷科接骨片聯(lián)合唑來(lái)膦酸治療能夠促進(jìn)康復(fù)，還可增加骨密度，改善骨代謝。傷科接骨片的原材料包含紅花、三七、沒藥、朱砂、乳香、馬錢子、甜瓜子、土鱉蟲、雞骨、自然銅、海星等，方中紅花與三七均具有散瘀消腫、活血化瘀、止痛寧神的功效，二者共為臣藥；沒藥和乳香兼具宣通臟腑、活血化瘀、消腫止痛的功效，馬錢子消腫止痛，甜瓜子具有散結(jié)之功，共為臣藥；土鱉蟲、雞骨、自然銅和海星等共為佐藥，土鱉蟲活血止痛，雞骨和海星以形補(bǔ)形，自然銅續(xù)筋接骨。全方共用，合奏行血止痛、活血化瘀之效〔16〕。此外，傷科接骨片中三七、海星和雞骨等均具有補(bǔ)腎益氣、強(qiáng)筋健骨的作用，因而具有顯著強(qiáng)健腰膝作用?，F(xiàn)代藥理研究表明，紅花中的有效成分能夠改善骨折患者的血液流變學(xué)指標(biāo)，從而促進(jìn)骨折術(shù)后的恢復(fù)〔17〕；三七中的三七皂苷能夠改善骨代謝，增強(qiáng)骨密度，能夠降低OP患者的骨折發(fā)生率，雞骨和海星中的有效成分能夠促進(jìn)機(jī)體對(duì)Ca的吸收，增加血清Ca水平〔18〕。唑來(lái)膦酸能夠抑制甲羥戊酸通路，減少破骨細(xì)胞的生成，促進(jìn)其介導(dǎo)的骨吸收，降低骨轉(zhuǎn)換，誘導(dǎo)破骨細(xì)胞凋亡，增加骨密度，改善骨代謝。因而傷科接骨片與唑來(lái)膦酸聯(lián)合應(yīng)用于圍絕經(jīng)期OP并UTPF患者內(nèi)固定術(shù)后能協(xié)同發(fā)揮作用。此外，本研究表明，聯(lián)合用藥能夠減少甚至避免此類患者手術(shù)并發(fā)癥。其原因?yàn)閭平庸瞧稍黾庸敲芏?，改善骨代謝狀況，因而有助于減少骨折延遲愈合等并發(fā)癥，且可促進(jìn)患者術(shù)后膝關(guān)節(jié)功能恢復(fù)，因而能夠減少由于不當(dāng)活動(dòng)導(dǎo)致的固定物松動(dòng)情況；唑來(lái)膦酸注射液可促進(jìn)骨代謝，增強(qiáng)骨密度，因而可保證患者骨折部位快速愈合，增強(qiáng)骨強(qiáng)度。綜上，在圍絕經(jīng)期OP并UTPF患者內(nèi)固定術(shù)后應(yīng)用傷科接骨片聯(lián)合唑來(lái)膦酸可促進(jìn)術(shù)后恢復(fù)，增加骨密度，改善骨代謝指標(biāo)，減少并發(fā)癥，安全可靠。本研究證實(shí)該方案可行性高，但關(guān)于其具體的作用機(jī)制認(rèn)識(shí)尚淺，如信號(hào)通路的調(diào)控機(jī)制，仍需深入研究。