吳克林 吳天英 許海

1 荊州市第一人民醫(yī)院老年醫(yī)學科（湖北荊州434007）；2湖北中醫(yī)藥大學黃家湖醫(yī)院婦科（武漢430070）

肺癌是世界上最常見的惡性腫瘤之一，非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）屬于肺癌的一種，包括鱗癌、腺癌、大細胞癌，主要臨床表現(xiàn)為胸部脹痛、痰血、咳嗽、疲乏、呼吸困難等，發(fā)病率較高，其首選治療方式是手術(shù)，早期NSCLC患者部分可通過手術(shù)治愈，但通常在確診時，大部分患者已屬于晚期，臨床針對晚期NSCLC 患者多采用化療方案，但仍存在較強的不良反應(yīng)，治療效果及患者預(yù)后較差［1-2］。目前，免疫治療已成為癌癥治療的主要有效手段之一，該方式可激活患者免疫系統(tǒng)，穩(wěn)定患者機體免疫內(nèi)環(huán)境，從而達到延長生存期的目的?？ㄈ鹄閱慰故且环N人源化抗程序性死亡受體1（programmed cell death protein 1，PD-1）抗體，可阻斷PD-1 通路，提高機體抗腫瘤免疫力［3-4］。本研究采用卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療治療老年NSCLC，分析其對老年NSCLC 患者腫瘤標記物血清細胞角蛋白19 片段抗原21-1（cytokeratin 19 fragment antigen 21-1，CY211）、腫瘤生長轉(zhuǎn)移相關(guān)因子基質(zhì)金屬蛋白酶9（matrix metalloproteinase-9，MMP-9）及血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）表達的影響，旨在探究該方案對老年NSCLC的治療效果，以期為老年NSCLC的臨床治療提供新的思路，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2017年1月至2019年10月在本院就診的老年NSCLC 患者120 例，隨機分為觀察組和對照組各60 例。觀察組患者男40 例，女20例，平均年齡為（65.64±5.14）歲，病理類型：腺癌31 例，鱗癌22 例，鱗腺癌7 例；臨床分期：Ⅲa 期6例，Ⅲb期33例，Ⅳ期21例。對照組患者男42例，女18 例，平均年齡為（66.17 ± 5.35）歲，病理類型：腺癌29 例，鱗癌20 例，鱗腺癌11 例；臨床分期：Ⅲa期10 例，Ⅲb 期36 例，Ⅳ期14 例。觀察組與對照組患者年齡、性別、病理類型及臨床分期一般資料比較具有可比性。

納入標準：（1）符合NSCLC 的診斷標準［5］；（2）經(jīng)病理組織活檢確診為NSCLC 者；（3）患者及其家屬對本研究知情同意，并簽訂協(xié)議書。排除標準：（1）伴有其他類型腫瘤者；（2）伴有心、肝、腎等嚴重功能不全者；（3）對本研究治療藥物過敏者；（4）患有精神疾病者；（5）病例資料記錄不完整者。

本研究經(jīng)本院道德倫理委員會批準通過，符合《世界醫(yī)學協(xié)會赫爾辛基宣言》。

1.2 治療方法

1.2.1 對照組對照組患者選擇PC 化療方案：第1 天靜脈滴注培美曲塞500 mg/m2；順鉑75 mg/m2，分3～4 d 使用，21 d 為1 個周期，治療3 個周期后進行療效評價。

1.2.2 觀察組觀察組在對照組化療基礎(chǔ)上，同時給予靜脈注射卡瑞利珠單抗，200 mg/次，21 d 為1 個周期，3 個周期后進行療效評價。兩組患者均于每個周期結(jié)束進行血常規(guī)、肝腎功能檢查。

1.3 檢測指標及方法觀察組、對照組患者均于治療前后抽取空腹靜脈血5 mL，3 000 r/min 離心10 min后取上清液，即血清，-80 ℃儲存?zhèn)溆?。采用IMX 全自動免疫分析儀（美國雅培公司）檢測血清CY211 水平；采用酶聯(lián)免疫吸附法（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）檢測MMP-9、VEGF 水平，具體操作嚴格按照試劑盒（上海晶抗生物工程有限公司，貨號分別為JK-（a）-1024、JK-（a）-1444）說明書進行。

1.4 卡氏生存質(zhì)量（karnofsky performance scale，KPS）評分標準根據(jù)KPS 評分表評價兩組患者治療前后的生存質(zhì)量，評分0～100 分，評分越高則表明患者生存質(zhì)量越高。

1.5 療效評價完全緩解（complete remission，CR）：病灶完全消失，持續(xù)時間≥4 周；部分緩解（partial remission，PR）：病灶較治療前降幅達50%及以上，持續(xù)時間≥4 周；疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）：病灶較治療前降幅＜50%或增幅≤25%，持續(xù)時間≥4 周；疾病進展（progressive disease，PD）：病灶增幅＞25%或出現(xiàn)新病灶?？傆行剩剑–R＋PR）/總例數(shù)×100%。

1.6 統(tǒng)計學方法運用SPSS 20.0 對數(shù)據(jù)進行處理，計數(shù)資料以例（%）表示，采用卡方檢驗；符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標準差表示，采用t檢驗。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料比較觀察組與對照組年齡、性別、病理類型及臨床分期比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具可比性，見表1。

2.2 兩組療效比較治療后，觀察組總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表2。

2.3 兩組患者治療前后血清CY211、MMP-9 表達水平比較治療前，觀察組與對照組血清CY211、MMP-9 表達水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者血清CY211、MMP-9 表達水平均較治療前降低，觀察組低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表3。

2.4 兩組患者治療前后血清VEGF 水平比較治療前，觀察組與對照組血清VEGF 水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組血清VEGF水平均較治療前降低，觀察組低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表4。

2.5 兩組患者治療前后KPS 評分比較治療前，兩組KPS 評分比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組KPS 評分均較治療前提高，觀察組高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表5。

表1 兩組患者一般資料比較Tab.1 Comparison of general data between two group 例

表2 兩組患者臨床療效比較Tab.2 Comparison of clinical efficacy between two group 例（%）

表3 兩組患者治療前后血清CY211、MMP-9 表達水平比較Tab.3 Comparison of serum CY211 and MMP-9 expression levels between two groups before and after treatment ±s

表3 兩組患者治療前后血清CY211、MMP-9 表達水平比較Tab.3 Comparison of serum CY211 and MMP-9 expression levels between two groups before and after treatment ±s

組別觀察組對照組t 值P 值例數(shù)60 60 CY211（μg/L）治療前6.32±2.04 6.41±2.35 0.224 0.823治療后2.54±0.81 3.13±1.12 3.306 0.001 t 值13.340 9.760 P 值＜0.001＜0.001 MMP-9（ng/mL）治療前1 864.85±191.21 1 875.24±187.67 0.300 0.764治療后1 012.65±80.42 1 547.94±89.94 34.366＜0.001 t 值31.823 12.182 P 值＜0.001＜0.001

表4 兩組患者治療前后血清VEGF 水平比較Tab.4 Comparison of serum VEGF levels between two groups before and after treatment ±s

表4 兩組患者治療前后血清VEGF 水平比較Tab.4 Comparison of serum VEGF levels between two groups before and after treatment ±s

組別觀察組對照組t 值P 值例數(shù)60 60 VEGF（ng/L）治療前752.74±53.57 743.64±52.17 0.943 0.348治療后267.32±30.24 471.66±36.87 33.163＜0.001 t 值61.123 32.978 P 值＜0.001＜0.001

3 討論

NSCLC 早期具有較強的隱匿性，易錯過最佳治療時機，大多數(shù)患者確診時已處于晚期，治療難度增加且預(yù)后極差［6-7］。因此，臨床針對NSCLC 患者的治療方式主要以延長生存期、改善生活質(zhì)量為原則。以鉑類藥物為基礎(chǔ)的化療方案可明顯抑制癌癥的進展，能有效延長患者生存時間，但單純化療效果十分有限［8］。PD-1 抗體具有不良反應(yīng)少、療效持久等優(yōu)勢，是近年來腫瘤免疫治療的熱點，其在晚期NSCLC 的治療療效均要優(yōu)于傳統(tǒng)的化療，為晚期NSCLC 患者提供新的治療策略，使NSCLC 的免疫治療獲得新的研究方向［9-11］。廖怡峰等［12］研究指出對NSCLC 患者應(yīng)用PD-1 抑制劑派姆單抗治療可對機體細胞免疫功能起到良好的調(diào)節(jié)作用，能獲得比常規(guī)化療藥物更滿意的臨床療效，更好地抑制病情進展?？ㄈ鹄閱慰故俏覈灾餮邪l(fā)的人源化抗PD-1 抗體，作為PD-1 阻斷劑，可與人PD-1 受體結(jié)合，阻斷PD-1/PD-L1 通路，從而形成腫瘤免疫治療基礎(chǔ)，目前，已在晚期NSCLC 中開展了廣泛的臨床試驗研究［13］。本研究結(jié)果顯示，治療后，觀察組總有效率顯著高于對照組，兩組KPS 評分均較治療前提高，且觀察組高于對照組，表明相較于單一的化療方案，聯(lián)合應(yīng)用卡瑞利珠單抗治療老年NSCLC 能取得更為明顯的療效，并能顯著提高患者的生活質(zhì)量。

表5 兩組患者治療前后KPS 評分比較Tab.5 Comparison of KPS scores before and after treatment between two groups ±s

表5 兩組患者治療前后KPS 評分比較Tab.5 Comparison of KPS scores before and after treatment between two groups ±s

組別觀察組對照組t 值P 值例數(shù)60 60 KPS 評分（分）治療前61.32±9.85 60.76±9.87 0.311 0.756治療后77.32±10.62 71.45±10.43 3.055 0.003 t 值8.556 5.766 P 值＜0.001＜0.001

CY211 是一種重要的血清腫瘤標記物，主要分布于支氣管、肺泡等處的單層上皮細胞，在肺癌中存在高表達，水平迅速下降則表示病情緩解，其血清水平的高低可提示疾病發(fā)展和預(yù)后情況，對NSCLC 的病情判斷和療效評估具有重要意義［14］。陳澤慧等［15］研究表明，經(jīng)放療同步聯(lián)合化療治療后晚期NSCLC 患者CY211 水平明顯下降。本研究結(jié)果顯示，治療后，兩組患者血清CY211 表達水平均較治療前降低，且觀察組低于對照組，表明卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療能更明顯迅速降低老年NSCLC患者血清CY211 水平，有效緩解病情。

腫瘤內(nèi)部血管新生是NSCLC 發(fā)生發(fā)展的基礎(chǔ)，可促進腫瘤細胞遷移和侵襲。VEGF 是一種血管內(nèi)皮生長因子，與腫瘤的生長、浸潤和轉(zhuǎn)移關(guān)系密切，在多種腫瘤組織中呈現(xiàn)高表達，并在腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中起著重要的作用。研究表明，VEGF 可促進肺癌組織血管生成，并能夠作為評估肺癌患者預(yù)后的重要指標，通過降低肺癌患者體內(nèi)VEGF 水平可有效提高患者生存率［16］。MMP-9屬于基質(zhì)金屬蛋白酶家族，可通過釋放VEGF 促進血管生成，與腫瘤的發(fā)生、生長、轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，在NSCLC 患者血清中其水平顯著升高，其表達水平可指示細胞的侵襲性高低，并與疾病進展及預(yù)后相關(guān)［17］。吳明君等［18］研究指出回生口服液聯(lián)合一線化療方案可有效降低晚期NSCLC 患者的血清VEGF 和MMP-9 水平。本研究結(jié)果顯示，治療后，兩組患者血清VEGF、MMP-9 表達水平均較治療前降低，且觀察組低于對照組，表明與應(yīng)用傳統(tǒng)化療方式相比，在此基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用卡瑞利珠單抗能夠更為明顯低降低老年NSCLC 患者血清VEGF、MMP-9 水平，提示卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療對老年NSCLC 患者體內(nèi)VEGF 和MMP-9 表達起到更為顯著的抑制作用，進而抑制腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移。

綜上，卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療對老年NSCLC療效顯著，可顯著降低患者血清CY211、MMP-9、VEGF 水平，減少新生血管生成及抑制腫瘤生長轉(zhuǎn)移，提高患者生存質(zhì)量。但由于本研究樣本量較少，研究結(jié)果可能存在偏倚，后期應(yīng)擴大樣本容量進一步驗證并深入探究卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療對老年NSCLC 的作用機制。