王萍 潘翩翩 黃龍光 堯杰 黃大彬 周偉

廣州市婦女兒童醫(yī)療中心（廣州510120）

埃可病毒11 型（Echovirus type 11，ECHO11）曾在世界范圍內(nèi)流行，超過(guò)90%的感染是無(wú)癥狀的，但新生兒感染病死率高。新生兒感染ECHO11 危重病例報(bào)道少［1-3］，皆為數(shù)量極少的散發(fā)病例。在世界范圍內(nèi)，關(guān)于新生兒感染ECHO11 的報(bào)道非常少見(jiàn)。本文觀察6 例ECHO11 病例的臨床特征，報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象選擇2019年6月外院轉(zhuǎn)入廣州市婦女兒童醫(yī)療中心新生兒重癥監(jiān)護(hù)室（Neonatal intensive care unit，NICU）的ECHO11 感染患兒。

1.2 方法

1.2.1 資料收集（1）基本資料：患兒性別、胎齡、出生體質(zhì)量、起病日齡、病程、臨床表現(xiàn)、血液凈化治療時(shí)間、輔助通氣時(shí)間、預(yù)后；（2）實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī)、C 反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）、凝血四項(xiàng)、D-二聚體、Coomb′s 試驗(yàn)、溶血病檢查、生化、血小板抗體、全血細(xì)胞因子、肺部影像學(xué)、頭顱B超、心臟彩超等結(jié)果。

1.2.2 病原學(xué)檢測(cè)入院后采集口咽拭子和肛拭子，采用聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（PCR）擴(kuò)增方法檢測(cè)，并進(jìn)行序列測(cè)定（此部分由廣東省疾病預(yù)防控制中心完成）。

1.2.3 危重癥評(píng)估合并休克、彌散性血管內(nèi)凝血（Disseminated intravascular coagulation，DIC）等危重癥情況［4］。

1.2.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法計(jì)量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)）表示，比較干預(yù)前后的效果根據(jù)差值的正態(tài)性檢驗(yàn)選擇Student′st-test 或者符號(hào)秩檢驗(yàn)，因樣本量小，檢驗(yàn)水準(zhǔn)P＜0.10 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況共確診ECHO11 感染新生兒6 例，均為男性，胎齡34+2周（32+5，36+5）。5例早產(chǎn)兒，1例足月兒。3例胎膜早破（15 ～40 h），1例胎盤(pán)鈣化，1例羊水Ⅲ度渾濁。出生體質(zhì)量2 000（1 650，2 650）g。5 例早產(chǎn)兒生后即因早產(chǎn)入NICU，1 例足月兒生后因反復(fù)嘔吐入NICU。與病毒感染相關(guān)的起病日齡1 ～16 d（表1）。

表1 六例病例的臨床特點(diǎn)Tab.1 Clinical characteristics of six neonatal patients

2.2 臨床表現(xiàn)6 例患兒中有3 例（50%）以嘔吐為病毒感染相關(guān)的首發(fā)癥狀，另外3 例（50%）為發(fā)熱，其中1 例發(fā)熱后出現(xiàn)嘔吐。病程早期出現(xiàn)上消化道出血3 例（50%）、皮膚出血點(diǎn)或瘀斑3 例（50%），氣促5 例（83.3%）。2 例患兒出現(xiàn)無(wú)尿、全身水腫。

2.3 實(shí)驗(yàn)室檢查血小板下降是6 例病毒感染患兒發(fā)病后最早出現(xiàn)的異常檢驗(yàn)結(jié)果。首次發(fā)現(xiàn)血小板下降的時(shí)間為發(fā)病后0 ～3 d，血小板計(jì)數(shù)為53（36，88）×109/L，血小板谷值15.5（9，29）×109/L。3 例診斷DIC，余3 例血小板恢復(fù)正常的時(shí)間為2 ～13 d。6 例患兒抗血小板膜糖蛋白自身抗體均陰性。

6 例患兒起病1 周內(nèi)血紅蛋白下降均超過(guò)50 g/L，其中2 例48 h 內(nèi)血紅蛋白下降超過(guò)110 g/L，紅細(xì)胞比容分別下降至9.4%和10%，僅見(jiàn)少量皮膚瘀斑和咖啡渣胃液。5 例Coomb′s 試驗(yàn)陽(yáng)性，其中1 例為母嬰血型不合性溶血病。1 例Coomb′s 試驗(yàn)陰性，但其入院時(shí)乳酸脫氫酶3 400 U/L，病程前兩周乳酸脫氫酶433（318，496）U/L，總膽紅素278.9（199.3，328.3）μmol/L，期間共輸注同型紅細(xì)胞11次，20 mL/（kg·次），血紅蛋白103（92，117）g/L，臨床僅少量皮膚瘀斑，無(wú)內(nèi)出血。1 例G6PD 陽(yáng)性（表2）。

6 例患兒外周血白細(xì)胞7.7（3.9，12.2）×106/L，中性粒細(xì)胞比例34%（22.5%，42%），淋巴細(xì)胞比例35%（22%，44%）。超敏C-反應(yīng)蛋白（H-CRP）3.6（1.9，5.2）mg/L。2例腎功能衰竭。3 例發(fā)生DIC的病例IL-6 和IL-8 中位數(shù)分別為1 849 pg/mL 和2 063 pg/mL，明顯高于未發(fā)生DIC 的病例（IL-6 10.98 pg/mL 和IL-8 67.2 pg/mL）。胸片示1 例呼吸窘迫綜合征，2 例肺炎。B 超示2 例顱內(nèi)出血，4 例雙腎回聲增強(qiáng)。心臟彩超提示2 例肺動(dòng)脈高壓。

6 例患兒中5 例肛拭子及咽拭子ECHO 11 病毒陽(yáng)性，1 例僅肛拭子陽(yáng)性。尿及腦脊液腸道病毒檢測(cè)均陰性。血培養(yǎng)細(xì)菌陰性。

表2 6 例病例的出血、貧血特點(diǎn)Tab.2 Features of hemorrhage and anemia in 6 neonatal patients

2.4 治療及預(yù)后患兒入院后立即給予隔離房隔離。2 例患兒由外院轉(zhuǎn)入時(shí)為發(fā)病后2 d，已出現(xiàn)休克，病情快速進(jìn)展為DIC 和腎功能衰竭。先后在病程第5 天和第6 天開(kāi)始行連續(xù)性腎臟替代治療（continue renal replace treat，CRRT），治療過(guò)程中合并肺動(dòng)脈高壓和毛細(xì)血管滲漏綜合征，在病程第11 天聯(lián)合使用NO 吸入治療和間斷血漿置換。1 例在病程第14 天（22日齡）由于家屬放棄治療死亡，另1 例病程第20 天（28日齡）救治無(wú)效死亡。1 例患兒因血小板、凝血功能進(jìn)行性下降，轉(zhuǎn)氨酶進(jìn)行性升高，經(jīng)免疫球蛋白、血小板輸注等治療無(wú)效，于病程第7 天開(kāi)始血漿置換治療。間隔15 ～42 h，共進(jìn)行4 次。3 例重癥患兒行血漿置換前后檢驗(yàn)指標(biāo)變化見(jiàn)表3。

表3 置換前后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的比較Tab.3 The laboratory results before and after plasmapheresis M（P25，P75）

另外3 例患兒血小板低下持續(xù)時(shí)間分別為2、6、13 d。3 例患兒均無(wú)肝功能異常。1 例接受有創(chuàng)呼吸機(jī)輔助通氣7 d，1 例接受無(wú)創(chuàng)呼吸機(jī)輔助通氣4 d。住院時(shí)間分別為11、21 和72 d。

3 討論

目前僅有少量研究報(bào)道，ECHO11 會(huì)引起新生兒致死性感染［5-7］。1982年有一項(xiàng)研究［2］報(bào)道了12 例ECHO11 病毒感染的新生兒死亡病例，尸檢見(jiàn)多臟器出血，6 例見(jiàn)肝臟壞死。這項(xiàng)研究認(rèn)為早產(chǎn)是不良預(yù)后的高危因素。REYES 等［1］在1983年又報(bào)道1 例ECHO11 病毒感染的新生兒，其由母親垂直傳播，生后3 d 發(fā)病，首發(fā)癥狀為發(fā)熱，后出現(xiàn)穿刺點(diǎn)出血不止、血小板減少、凝血功能障礙，7日齡死于壞死性肝炎。

本研究中6 例新生兒夏季發(fā)病，符合ECHO11病毒多發(fā)于夏季及早秋的季節(jié)特點(diǎn)。這6 例患兒在外院治療時(shí)位于同一病室，10 d 內(nèi)陸續(xù)發(fā)病，經(jīng)廣東省疾病預(yù)防控制中心檢測(cè)，確定為ECHO11感染。生后感染多見(jiàn)于母親或照顧者傳播，也可能經(jīng)病毒血癥期由胎盤(pán)直接傳播，或由陰道逆行性傳播［1，8］。暫未發(fā)現(xiàn)孕母產(chǎn)前曾有胃腸道不適或產(chǎn)前發(fā)熱的病史，不排除醫(yī)院內(nèi)感染。

研究者大多認(rèn)為ECHO11 感染中，血小板減少是病毒引發(fā)DIC 后的一個(gè)表現(xiàn)［1-3］。但在本研究中，6 例患兒發(fā)病早期首先出現(xiàn)血小板減少，其中3 例并未出現(xiàn)DIC。結(jié)合患兒IL-6、IL-8 升高，考慮病初血小板降低可能與炎癥反應(yīng)引發(fā)免疫破壞有關(guān)。有研究［9］發(fā)現(xiàn)，血小板可被IL-6 激活，增強(qiáng)巨噬細(xì)胞對(duì)血小板的清除作用。另有研究報(bào)道［10］，病毒感染可使血小板去唾液酸化，引起血小板活化聚集，進(jìn)而被吞噬細(xì)胞吞噬，但許多病毒性疾病的發(fā)病機(jī)制仍未完全明確。筆者認(rèn)為，ECHO11 病毒引發(fā)的免疫反應(yīng)在血小板減少中發(fā)揮了重要作用。

本研究中6 例患兒起病1 周內(nèi)血紅蛋白快速下降，5 例Coomb′s 試驗(yàn)陽(yáng)性，僅1 例陰性，但其不能排除自身免疫性溶血病（AIHA）。大量資料表明，約50%的AIHA 與病毒感染密切相關(guān)［11］，并且3% ～11%的AIHA Coomb′s 試驗(yàn)為陰性［12-13］。肺炎支原體和微小病毒B19 感染均可引發(fā)繼發(fā)性AIHA［14］。另有研究證實(shí)，病毒感染可改變機(jī)體自身紅細(xì)胞的抗原性，導(dǎo)致自身抗體的產(chǎn)生［15］。ECHO11 可引發(fā)AIHA，具體機(jī)制需進(jìn)一步證實(shí)。

本研究中，2例腎衰合并DIC患兒接受了CRRT聯(lián)合血漿置換，另1 例DIC 患兒進(jìn)行了血漿置換治療。血漿置換后ALT、TBIL 下降，凝血活酶時(shí)間縮短，其他實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)如APTT、TT、FIB、PLT 無(wú)好轉(zhuǎn)，臨床指標(biāo)如血壓、尿量、呼吸機(jī)參數(shù)等無(wú)好轉(zhuǎn)，考慮血液凈化治療可短暫改善ECHO11 病毒感染新生兒的臨床指標(biāo)，但本研究中2 例死亡，提示血液凈化治療未能逆轉(zhuǎn)預(yù)后。有研究報(bào)道［15］，對(duì)于病程第1 天即出現(xiàn)少尿的AIHA 患者，即使接受了腎替代治療，仍不能改善預(yù)后。2012年，F(xiàn)UCHS［16］報(bào)道了1 例由藥物和感染引起雙重免疫反應(yīng)，使用類(lèi)固醇激素治療成功。ECHO11 病毒感染并不是單一的病毒性肝損害，本研究中發(fā)生DIC 的病例IL-6、IL-8 異常升高，早期識(shí)別高?；颊撸嵩邕M(jìn)行血液凈化的時(shí)間，或聯(lián)合使用類(lèi)固醇激素減輕自身免疫反應(yīng)的可行性,這些可作為今后研究ECHO11 病毒重癥感染新生兒的方向。

新生兒ECHO11 感染上世紀(jì)有零星散發(fā)病例的報(bào)道［17-18］，現(xiàn)在有流行，以后仍會(huì)出現(xiàn)。特別是早產(chǎn)兒，ECHO11 感染不僅僅引發(fā)肝功能損害導(dǎo)致DIC，自身免疫反應(yīng)可能是造成病程急劇進(jìn)展、血液凈化治療不佳的原因，這應(yīng)引起研究者的重視，并進(jìn)一步開(kāi)展對(duì)ECHO11 病毒引發(fā)的新生兒免疫反應(yīng)的研究。