余日成

【摘要】 目的：觀察加味腎氣丸聯(lián)合抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）藥物治療脾腎兩虛型糖尿病視網(wǎng)膜病變（DR）的效果。方法：選取2018年4月-2019年10月本院收治的86例脾腎兩虛型DR患者作為研究對(duì)象，依據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分成試驗(yàn)組和對(duì)照組，各43例。對(duì)照組患者采用抗VEGF藥物，試驗(yàn)組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用加味腎氣丸。比較治療前及治療3個(gè)月后兩組患者中醫(yī)癥狀積分、視力、視網(wǎng)膜黃斑厚度和生化指標(biāo)[血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）、中性粒細(xì)胞活化肽-78（ENA-78）、細(xì)胞間黏附分子-1（ICAM-1）]水平變化，比較治療3個(gè)月內(nèi)兩組患者眼部不良事件發(fā)生情況。結(jié)果：治療3個(gè)月后，兩組患者的視物昏花、目睛干澀及倦怠乏力積分和視網(wǎng)膜黃斑厚度、VEGF、ENA-78和ICAM-1水平均較治療前顯著降低，且試驗(yàn)組上述指標(biāo)均明顯低于對(duì)照組（P<0.05）;兩組患者視力較治療前均顯著升高，且試驗(yàn)組明顯高于對(duì)照組（P<0.05）。兩組眼部不良事件發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=0.091，P=0.763）。結(jié)論：加味腎氣丸聯(lián)合抗VEGF藥物治療脾腎兩虛型DR可獲得良好效果，能有效改善患者視力，使視網(wǎng)膜黃斑厚度降低，患者血清生化指標(biāo)水平隨之改善，且眼部不良事件發(fā)生率低，可于臨床普及應(yīng)用。

【關(guān)鍵詞】 糖尿病視網(wǎng)膜病變 加味腎氣丸 血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子 眼部不良事件

[Abstract] Objective： To observe the effect of Jiawei Shenqi Pill combined with anti vascular endothelial growth factor （VEGF） in the treatment of diabetic retinopathy （DR） of spleen-kidney deficiency type. Method： A total of 86 cases of DR with deficiency of both spleen and kidney in our hospital from April 2018 to October 2019 were selected as the research objects， according to the method of random number table， they were divided into experimental group and control group， 43 cases in each group. Patients in the control group were given anti VEGF drugs， while those in the experimental group were given Jiawei Shenqi Pill on the basis of the control group. Before treatment and 3 months after the treatment， the symptom scores， visual acuity， macular thickness and biochemical indexes （VEGF， ENA-78， ICAM-1） of the two groups were observed， the occurrence of ocular adverse events within 3 months of treatment was compared between the two groups. Result： After 3 months of treatment， the scores of blurred vision， dry eye and fatigue， and the levels of macular thickness， VEGF， ENA-78 and ICAM-1 in both groups were significantly lower than those in the control group， and the experimental group above indicators were significantly lower than the control group （P<0.05）; visual acuity in both groups was significantly higher than that before treatment， and the experimental group was significantly higher than that of the control group （P<0.05）. There was no statistically significant difference in the incidence of ocular adverse events between the two groups （字2=0.091， P=0.763）. Conclusion： Jiawei Shenqi Pill combined with anti VEGF drug in the treatment of DR with spleen-kidney deficiency can achieve good results， effectively improve the patients vision， reduce the thickness of macular degeneration， and subsequently improve the level of serum biochemical indicators in patients， and the incidence of adverse events in the eyes is low， which can be widely used in clinical practice.

[Key words] Diabetic retinopathy Jiawei Shenqi Pill Vascular endothelial growth factor Ocular adverse events

First-authors address： Dongguan Traditional Chinese Medicine Hospital， Dongguan 523000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2020.23.018

糖尿病視網(wǎng)膜病變（DR）是糖尿?。―M）伴發(fā)的微血管病變疾病之一，屬于目前成人致盲的主要原因，其發(fā)病機(jī)制尚未明確，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為該病與患者長(zhǎng)期處于高血糖狀態(tài)下可致多元酶旁路激活，加速周細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，使蛋白質(zhì)糖基化等相關(guān)[1-2]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，DM患者中DR發(fā)病率高達(dá)13%，其中DM病程長(zhǎng)達(dá)20年的患者發(fā)病率為75%，對(duì)其生活質(zhì)量造成嚴(yán)重影響并增加患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[3]。根據(jù)DR癥狀表現(xiàn)，在古籍中可將其納入“視瞻昏渺”“暴盲癥”等范疇，認(rèn)為其患病之本在于氣陰兩虛或陰陽(yáng)兩虛，以致血瘀氣滯，同時(shí)濕邪困脾，脾胃生化受阻可加重血虛，且久病患者腎精不足，均可致DR患者血虛血瘀[4-5]。目前，在玻璃體內(nèi)注射抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）藥物是較為有效的治療方法，但其價(jià)格昂貴，療效短暫需反復(fù)多次注射，給患者帶來(lái)巨大經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)的同時(shí)亦增加患者眼內(nèi)炎癥風(fēng)險(xiǎn)，使抗VEGF藥物臨床應(yīng)用受限[6]。加味腎氣丸可補(bǔ)肝腎、益精血，利于消除視網(wǎng)膜黃斑水腫，兩者聯(lián)用，可鞏固療效，持久藥效，減少抗VEGF藥物注射次數(shù)[7]。對(duì)此，本研究在抗VEGF藥物治療基礎(chǔ)上聯(lián)合加味腎氣丸治療脾腎兩虛型DR患者，取得一定成果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年4月-2019年10月于本院治療的脾腎兩虛型DR患者86例，（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合DR診斷標(biāo)準(zhǔn)者[8];②符合中醫(yī)脾腎兩虛型證候診斷標(biāo)準(zhǔn)：主癥為視物昏花、目睛干澀、倦怠乏力[9];③熒光造影檢查為Ⅲ期DR患者，或糖尿病性黃斑水腫患者;④雙眼患病;⑤年齡18～70歲。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①存在精神、智力等認(rèn)知障礙患者;②合并嚴(yán)重的心、肝、腎等重要器質(zhì)性病變;③合并糖尿病急性并發(fā)癥患者或急性感染患者;④糖尿病神經(jīng)病變患者;⑤合并青光眼等其他眼病者。依據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將所有患者隨機(jī)分為試驗(yàn)組和對(duì)照組，各43例。本研究通過(guò)倫理委員會(huì)審核，且所有患者均自愿參與調(diào)查試驗(yàn)。

1.2 方法 所有患者均給予口服降糖藥治療，并控制患者飲食。對(duì)照組患者在此基礎(chǔ)上給予玻璃體腔一次性藥物注射治療，進(jìn)行表面麻醉和常規(guī)眼部消毒后，使用開(kāi)瞼器開(kāi)瞼，在距角膜緣約4 mm處使用30號(hào)針頭向球心方向刺入眼內(nèi)深約15 mm，注射雷珠單抗注射液（生產(chǎn)廠家：Novartis Pharma Stein AG，注冊(cè)證號(hào)：S20170003，規(guī)格：10 mg/mL，0.20 mL/瓶）0.5 mg/（眼·次），1次/月。試驗(yàn)組患者在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用本院自制的加味腎氣丸，組成成分：附子15 g，茯苓15 g，山藥15 g，車(chē)前子15 g，丹皮15 g，牛膝15 g，熟地黃15 g，澤瀉12 g，山茱萸12 g，官桂10 g。初始劑量為1次/d，1丸/次，10 d后無(wú)不適則增加用量，2次/d，1丸/次。兩組患者均治療3個(gè)月為1個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo)和評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) （1）比較視力、視網(wǎng)膜黃斑厚度和生化指標(biāo)（VEGF、ENA-78、ICAM-1）水平。于治療前和治療3個(gè)月后，使用對(duì)數(shù)視力表測(cè)雙眼視力，利用光學(xué)相干斷層掃描技術(shù)（OCT）掃描患者黃斑部，記錄雙眼視網(wǎng)膜黃斑厚度，計(jì)算得患者雙眼視力、視網(wǎng)膜黃斑厚度平均值，并取患者隔夜空腹靜脈血，靜置凝血離心分離上層血清，利用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）測(cè)得血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）、中性粒細(xì)胞活化肽-78（ENA-78）和細(xì)胞間黏附分子-1（ICAM-1）水平。（2）比較治療前及治療3個(gè)月后兩組患者中醫(yī)癥狀積分。中醫(yī)癥狀積分評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)：參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》中涉及脾腎兩虛相關(guān)中醫(yī)癥狀，對(duì)患者視物昏花、目睛干澀、倦怠乏力3類(lèi)癥狀進(jìn)行評(píng)價(jià)，積分評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)如下，視物昏花（0分：無(wú)癥狀;1分：眼前有黑影，視物正常;2分：眼前有多個(gè)小黑影，存在輕度視物模糊或變形;3分：眼前有大塊黑影或存在嚴(yán)重視物模糊或變形），目睛干澀（0分：無(wú)癥狀;1分：偶爾出現(xiàn)目睛干澀;2分：時(shí)常出現(xiàn)明顯目睛干澀;3分：目睛干澀難忍，不停發(fā)作），倦怠乏力（0分：無(wú)癥狀;1分：精神不振，可堅(jiān)持體力勞動(dòng);2分：精神疲乏，可勉強(qiáng)堅(jiān)持日?；顒?dòng);3分：精神極度疲乏，無(wú)法堅(jiān)持日?；顒?dòng)）[10]。（3）比較治療3個(gè)月內(nèi)兩組患者眼部不良事件發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析表中數(shù)據(jù)，計(jì)量資料用（x±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 試驗(yàn)組中，男24例，女19例;年齡19～70歲，平均（50.48±7.86）歲;糖尿病程4～11年，平均（7.36±2.90）年。對(duì)照組中，男22例，女21例;年齡18～70歲，平均（51.97±7.44）歲;病程3～12年，平均（7.69±2.79）年。兩組性別、年齡、病程比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組治療前后中醫(yī)癥狀積分比較 治療前，兩組患者的中醫(yī)癥狀積分比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療3個(gè)月后，兩組患者中醫(yī)癥狀包括視物昏花、目睛干澀及倦怠乏力積分均較治療前顯著降低，且試驗(yàn)組均明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表1。

2.3 兩組治療前后視力和視網(wǎng)膜黃斑厚度比較 治療前，兩組視力和黃斑厚度比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療3個(gè)月后，兩組患者視力較治療前均顯著升高，且試驗(yàn)組明顯高于對(duì)照組（P<0.05），兩組患者視網(wǎng)膜黃斑厚度較治療前均顯著下降，且試驗(yàn)組明顯低于對(duì)照組（P<0.05）。見(jiàn)表2。

2.4 兩組治療前后生化指標(biāo)比較 治療前，兩組患者的VEGF、ENA-78和ICAM-1水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療3個(gè)月后，兩組患者VEGF、ENA-78和ICAM-1水平均較治療前顯著下降，且試驗(yàn)組均明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表3。

2.5 兩組眼部不良事件發(fā)生情況比較 兩組眼部不良事件發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=0.091，P=0.763），見(jiàn)表4。

3 討論

DR是人體內(nèi)長(zhǎng)期處于高血糖水平從而引發(fā)的一種眼部疾病，是DM患者常見(jiàn)的眼部并發(fā)癥之一，其病變發(fā)展至增殖期將于玻璃體形成新生血管，導(dǎo)致玻璃體積血從而引發(fā)視網(wǎng)膜脫離，DR患者致盲風(fēng)險(xiǎn)普遍較高，為健康人群的25倍[11-12]?，F(xiàn)代中醫(yī)學(xué)者稱(chēng)DR為“消渴目病”，單純型患者以氣陰兩虛為主，進(jìn)入增殖期則以陰陽(yáng)兩虛為主，患者瘀血痹阻脈絡(luò)，從而引發(fā)糖尿病血管并發(fā)癥[13-14]。對(duì)此，進(jìn)行早期診斷治療防止單純型DR患者發(fā)展至增殖型DR十分重要。

《黃帝內(nèi)經(jīng)》·《靈樞·大惑論》中闡述了“五臟六腑之精氣，皆上注于目而為之精，精血虧不能上承于目，則出現(xiàn)視物不明”的觀點(diǎn)，認(rèn)為血虛是DR病機(jī)之一[15]。結(jié)合古今醫(yī)家觀點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)“氣血虧虛、陽(yáng)虛血瘀”是主要癥素組合，病位癥素主要在腎、脾、肝。DR屬于慢性病，久病及腎，腎精不足，致氣血生化無(wú)源，加重患者血虛，“目得血而能視”，精血不足則視物昏花，脾胃運(yùn)化功能受阻致血液生化乏原，阻礙血行成瘀，眼部供血不足則出現(xiàn)目睛干澀等癥狀，另外，肝主藏血，《素問(wèn)》中提出“肝受血而能視”的觀點(diǎn)，認(rèn)為肝疏泄功能與目、血具有緊密聯(lián)系[16-17]。針對(duì)此病機(jī)，可在抗VEGF治療基礎(chǔ)上從氣陰兩虛、血瘀血虛入手治療，本研究給予加味腎氣丸探討其治療效果。本研究結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者視物昏花、目睛干澀及倦怠乏力積分下降幅度明顯均較對(duì)照組更大（P<0.05），說(shuō)明加味腎氣丸聯(lián)合抗VEGF藥物治療DR患者效果更佳，可明顯改善患者視物能力，緩解眼球干澀和機(jī)體乏力等癥狀。究其原因，加味腎氣丸中，附子溫陽(yáng)補(bǔ)火為君藥，輔以官桂可溫通陽(yáng)氣，兩者合用助命門(mén)以溫腎;熟地黃滋陰補(bǔ)腎;山茱萸補(bǔ)腎養(yǎng)肝而益精血，三藥兼補(bǔ)肝腎脾三臟，共為君藥;澤瀉利濕而瀉腎濁，茯苓利水，可協(xié)助山藥健脾，配桂枝祛痰，共行消腫之功效;丹皮清瀉虛熱，可活血化瘀，配以桂枝有化解血滯、滋陰之功用。全方功用為溫陽(yáng)益氣、利水消腫，可協(xié)助抗VEGF藥物快速消除黃斑水腫，溫養(yǎng)肝腎脾三臟，對(duì)患者恢復(fù)有利。

有研究認(rèn)為，DR主要機(jī)制是視網(wǎng)膜在高血糖狀態(tài)下缺血缺氧，致使線(xiàn)粒體受到氧化應(yīng)激損傷，令VEGF水平上升，增加血管通透性，導(dǎo)致血管滲漏，從而引發(fā)黃斑水腫，視力下降[18]。本研究結(jié)果顯示，兩組患者在抗VEGF藥物作用下視力得到有效改善，且黃斑厚度明顯降低，其中試驗(yàn)組效果更佳，說(shuō)明加味腎氣丸可協(xié)助抗VEGF藥物消除水腫，有效減少黃斑厚度，從而提升患者視力。隨著研究深入，臨床資料顯示，單純型DR患者VEGF、ENA-78和ICAM-1等細(xì)胞因子水平均明顯高于DM患者和健康人群，并指出視網(wǎng)膜中眾多細(xì)胞因子被激活則是DR病變形成的直接機(jī)制，其中VEGF和ICAM-1異常聚集可損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，從而造成組織水腫、滲漏，而ICAM-1可增強(qiáng)白細(xì)胞黏附性，并堆積于毛細(xì)血管內(nèi)，血流阻滯，加重微循環(huán)障礙，致使眼部血供不足[19]。其中，ENA-78水平較正常變化最為顯著，研究證明其是炎癥反應(yīng)的重要介質(zhì)，并可調(diào)節(jié)VEGF活性[20]。本研究結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者VEGF、ENA-78和ICAM-1水平下降趨勢(shì)均較對(duì)照組更為顯著（P<0.05），說(shuō)明加味腎氣丸具有調(diào)節(jié)細(xì)胞因子表達(dá)作用，分析其原因，可能與加味腎氣丸溫養(yǎng)臟器，恢復(fù)臟器功能有關(guān)。兩組眼部不良事件發(fā)生率對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），表明兩藥聯(lián)合治療安全性良好，利于預(yù)后恢復(fù)。由于本研究樣本數(shù)量有限，為確保試驗(yàn)結(jié)果結(jié)論準(zhǔn)確性，有待進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量。

綜上所述，對(duì)脾腎兩虛型DR患者應(yīng)用加味腎氣丸和抗VEGF聯(lián)合方案治療效果顯著，可有效改善患者癥狀，黃斑厚度隨之下降，起到提升視力功效，且安全性良好，具有一定的臨床應(yīng)用價(jià)值。

參考文獻(xiàn)

[1]韓昌婧，鄭志.血脂紊亂與糖尿病視網(wǎng)膜病變相關(guān)性研究現(xiàn)狀與進(jìn)展[J].中華眼底病雜志，2016，32（2）：210-212.

[2]李疏鳳，胡健艷，李婷婷，等.糖尿病視網(wǎng)膜病變神經(jīng)損傷的病理改變及其相關(guān)分子機(jī)制的研究現(xiàn)狀與進(jìn)展[J].中華眼底病雜志，2017，33（3）：312-315.

[3]吳萬(wàn)民，張文芳，楊義，等.促血管生成素/酪氨酸激酶受體、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子及其受體信號(hào)通路在糖尿病性視網(wǎng)膜病變中的研究進(jìn)展[J].中國(guó)糖尿病雜志，2017，9（4）：258-261.

[4]曾志成，彭清華.中藥湯劑口服聯(lián)合玻璃體內(nèi)注射曲安奈德治療非增生性糖尿病視網(wǎng)膜病變彌漫性黃斑水腫30例臨床觀察[J].中醫(yī)雜志，2015，56（11）：937-940.

[5]張雷，趙芳.復(fù)方樟柳堿兩種不同使用方式治療非增生性糖尿病視網(wǎng)膜病變的療效[J].中華實(shí)驗(yàn)眼科雜志，2018，36（12）：970-972.

[6]張哲，劉竹青，劉巨平，等.二甲雙胍聯(lián)合抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子藥物治療糖尿病視網(wǎng)膜病變的可能協(xié)同作用[J].中華眼底病雜志，2018，34（5）：453-457.

[7]陳偉燕，汪麗佩.金匱腎氣丸增強(qiáng)2型糖尿病大鼠海馬神經(jīng)顆粒素表達(dá)的研究[J].中華中醫(yī)藥雜志，2015，30（1）：252-254.

[8]周廣明，嚴(yán)良.視網(wǎng)膜電圖診斷早期糖尿病視網(wǎng)膜病變[J].國(guó)際眼科雜志，2015，15（3）：467-469.

[9]黃群，耿艷，王芝，等.淺談糖尿病性視網(wǎng)膜病變的中醫(yī)診療思路[J].中醫(yī)眼耳鼻喉雜志，2016，6（3）：124-126.

[10]鄭筱萸.中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則[M].北京：中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，2002：383-388.

[11]郝兆虎，邵海琳，黃霄，等.青少年吸煙史、糖尿病發(fā)病年齡與糖尿病視網(wǎng)膜病變的相關(guān)性分析[J].中華內(nèi)分泌代謝雜志，2019，35（4）：319-322.

[12]牟澤芃，程炳菲，王顏剛.間充質(zhì)干細(xì)胞治療實(shí)驗(yàn)性糖尿病視網(wǎng)膜病變作用機(jī)制研究進(jìn)展[J].中國(guó)糖尿病雜志，2017，9（12）：790-792.

[13]宋旺，袁媛，葛爭(zhēng)艷，等.單味中藥及復(fù)方對(duì)實(shí)驗(yàn)性糖尿病視網(wǎng)膜病變防治作用的研究進(jìn)展[J].中國(guó)藥理學(xué)與毒理學(xué)雜志，2019，33（3）：224-231.

[14]趙艷青，李青松，項(xiàng)敏泓，等.糖尿病視網(wǎng)膜病變的用藥規(guī)律總結(jié)[J].中成藥，2018，40（1）：208-213.

[15]劉光輝，徐朝陽(yáng)，金威爾，等.金威爾教授論治糖尿病視網(wǎng)膜病變經(jīng)驗(yàn)[J].中華中醫(yī)藥雜志，2015，30（1）：134-136.

[16]李歡，羅向霞.右歸丸陰中求陽(yáng)治療腎陽(yáng)虛型糖尿病視網(wǎng)膜病變的研究概述[J].時(shí)珍國(guó)醫(yī)國(guó)藥，2015，26（7）：1723-1725.

[17]張?jiān)起ǎ瑖?yán)曉藝，賈麗燕，等.中藥治療糖尿病視網(wǎng)膜病變臨床試驗(yàn)結(jié)局指標(biāo)現(xiàn)狀及建議[J].中醫(yī)雜志，2016，57（15）：1292-1296.

[18]趙明威，孫搖遙，許迅.合理使用抗VEGF藥物輔助治療糖尿病視網(wǎng)膜病變[J].中華眼科雜志，2019，55（8）：565-568.

[19]張志月，房輝，李玉凱，等.糖尿病視網(wǎng)膜病變患者血清脂氧素A4和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的相關(guān)性研究[J].中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志，2016，26（7）：15-19.

[20]李蕓云，劉寧樸.脂聯(lián)素與糖尿病視網(wǎng)膜病變相關(guān)性研究現(xiàn)狀[J].中華眼底病雜志，2017，33（3）：324-327.

（收稿日期：2020-01-17） （本文編輯：張爽）