葉丹 王金秋 郭宇

【摘要】 乳腺癌是全世界女性最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，是女性癌癥死亡的主要原因。乳腺是多種內(nèi)分泌激素的靶向器官，其中雌激素與乳腺癌的發(fā)病密切相關(guān)。對(duì)于雌激素受體（estrogen receptor，ER）陽(yáng)性的早期絕經(jīng)前乳腺癌患者，他莫昔芬（Tamoxifen，TAM）是內(nèi)分泌治療的“金標(biāo)準(zhǔn)”藥物，但臨床上存在部分患者對(duì)TAM耐藥。CYP2D6是P450代謝酶中一種重要的氧化代謝酶，是TAM起效的關(guān)鍵酶。TAM耐藥性與CYP2D6基因多態(tài)性是否有關(guān)存在較大爭(zhēng)議。本文就CYP2D6基因多態(tài)性對(duì)TAM的療效影響做簡(jiǎn)要綜述。

【關(guān)鍵詞】 乳腺癌 他莫昔芬 CYP2D6 基因 多態(tài)性

[Abstract] The breast cancer is one of the most common malignancies， which leads major cause of cancer mortality rate in women around the world. Lacteal gland is a target organ of many kinds of hormones， and estrogen has closely related with the pathogenesis of breast cancer. For early premenopausal breast cancer patients with positive estrogen receptor， Tamoxifen （TAM） is the gold standard of endocrine therapy， but some patients are clinically resistant to TAM. CYP2D6 as an important oxidative metabolic enzyme in P450， plays a role in the metabolism of TAM. It is controversial whether there is a relationship between TAM resistance and CYP2D6 gene polymorphism. This review discusses the new progress in the effect of CYP2D6 gene polymorphism on TAM.

[Key words] Breast cancer Tamoxifen CYP2D6 Gene Polymorphism

First-authors address： Medical School of Ningbo University， Ningbo 315211， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2020.23.043

乳腺癌是嚴(yán)重影響女性身心健康甚至危及其生命的最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，近年來(lái)全世界乳腺癌的發(fā)病率多呈上升趨勢(shì)[1]。據(jù)中國(guó)癌癥數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，2015年乳腺癌占女性新增癌癥的15%，發(fā)病趨年輕化，是45歲以下女性癌癥死亡的主要原因[2]。乳腺癌是一種雌激素依賴(lài)性腫瘤，雌激素通過(guò)與雌激素受體（ER）結(jié)合促進(jìn)乳腺腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)。有數(shù)據(jù)顯示，乳腺癌患者中有一半以上患者ER呈陽(yáng)性，對(duì)于該類(lèi)患者他莫昔芬（Tamoxifen，TAM）是良好的治療方法[3]。早在20世紀(jì)90年代早期乳腺癌試驗(yàn)者協(xié)作組（early breast cancer trialists collaborative group，EBCTCG）就對(duì)TAM輔助治療的數(shù)萬(wàn)例患者進(jìn)行了數(shù)據(jù)分析，明確了TAM的價(jià)值，證實(shí)TAM治療5年后使乳腺癌患者復(fù)發(fā)率和死亡率分別降低了47%和26%，盡管TAM的治療非常有效，但并非所有患者都能從中獲益，仍有30%～50%的ER陽(yáng)性乳腺癌患者因?qū)AM耐藥而將經(jīng)歷乳腺癌復(fù)發(fā)[4-7]。因此，近些年來(lái)不斷有學(xué)者探索著TAM的耐藥機(jī)制。CYP2D6作為T(mén)AM起效的關(guān)鍵酶，其介導(dǎo)產(chǎn)生的4-羥基-N-去甲基他莫昔芬（Endoxifen）和4-羥基他莫昔芬（4-HT）是TAM抗腫瘤作用的主要代謝產(chǎn)物[8]，其基因多態(tài)性對(duì)TAM耐藥性及療效影響成為國(guó)內(nèi)外研究熱點(diǎn)。

1 TAM的代謝機(jī)制

TAM是人工合成的非膽固醇類(lèi)抗雌激素藥物，其結(jié)構(gòu)與雌激素類(lèi)似，是一種選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑（selective estrogen receptor modulator，SERM），當(dāng)其與雌激素受體（estrogen receptor，ER）結(jié)合，可誘導(dǎo)改變受體的三維空間構(gòu)象，阻止受體與DNA結(jié)合，使雌激素依賴(lài)的基因不能進(jìn)行轉(zhuǎn)錄，從而抑制乳腺腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，以此發(fā)揮其作用。TAM可用于乳腺癌ER陽(yáng)性的患者，用于治療和預(yù)防疾病[5]。然而，TAM是一種具有很弱抗雌激素活性的前體藥物，在肝內(nèi)通過(guò)細(xì)胞色素P450酶進(jìn)行原發(fā)性和繼發(fā)性代謝，通過(guò)N-去甲基化和4-羥基化這兩種途徑才能轉(zhuǎn)化成有活性的代謝產(chǎn)物。主要的代謝途徑是TAM通過(guò)CYP3A4介導(dǎo)去甲基化為N-去甲基他莫昔芬（N-desmethyl Tamoxifen），再通過(guò)CYP2D6氧化為Endoxifen，這條途徑被認(rèn)為占TAM代謝的90%。另一條途徑是TAM主要由CYP2D6介導(dǎo)產(chǎn)生4-HT然后再進(jìn)一步代謝為Endoxifen（圖1）[6-7]。TAM抗腫瘤作用主要由其兩種主要的代謝產(chǎn)物Endoxifen和4-HT發(fā)揮。與TAM相比，這些代謝物對(duì)ER的親和力提高了100倍，對(duì)雌激素依賴(lài)性細(xì)胞增殖的抑制作用提高了30～100倍[9-10]。Endoxifen的代謝約占TAM總代謝的92%，而4-HT的代謝約占總代謝的7%。因此，Endoxifen可能在TAM的療效中發(fā)揮較為重要的作用[7，11]。由此可見(jiàn)CYP2D6在TAM肝臟代謝的過(guò)程中起著不可替代的作用，當(dāng)該基因受影響時(shí)可能會(huì)導(dǎo)致相關(guān)活性代謝產(chǎn)物濃度發(fā)生改變，進(jìn)而影響個(gè)體對(duì)TAM治療的反應(yīng)性。

2 CYP2D6的基因多態(tài)性及分型

2.1 基因多態(tài)性 CYP2D6是細(xì)胞色素酶P450（CYP450）超家族中的一個(gè)成員，其位于第22號(hào)染色體（22q13.1）上，基因全長(zhǎng)7 kb，包括9個(gè)外顯子和8個(gè)內(nèi)含子;其編碼區(qū)長(zhǎng)度為1 491 bp，由497個(gè)氨基酸組成，主要在肝臟中表達(dá)，可代謝多達(dá)25%的常用藥物。CYP2D6基因多態(tài)性主要是單核苷酸突變（single nucleotide polymorphisms，SNPs），即單個(gè)堿基的缺失、插入引起讀碼框架移位或堿基替換引起氨基酸的改變、大片段基因的丟失以及多基因拷貝（基因的復(fù)制或擴(kuò)增），目前已知的CYP2D6等位基因變異已達(dá)100多種，從而導(dǎo)致酶活性及數(shù)量的改變，最終使人體對(duì)藥物的反應(yīng)表現(xiàn)出較大的個(gè)體差異[12]。

2.2 分型 根據(jù)對(duì)CYP2D6活性的預(yù)期影響，將最常報(bào)道的等位基因分為三類(lèi)（正常功能組：CYP2D6*1，*2;功能下降組：CYP2D6*9，*10，*17，*41;無(wú)功能組：CYP2D6*3，*4，*5，*6），并給每個(gè)功能狀態(tài)分配一個(gè)活動(dòng)值，范圍0～1（例如，0表示無(wú)功能，0.5表示功能下降，1表示正常功能）[11]。將每個(gè)女性所攜帶的兩個(gè)等位基因的得分相加，得到一個(gè)0～2的總分，某些等位基因發(fā)生多個(gè)活性拷貝則可得到一個(gè)大于2的總分，根據(jù)基因型組合預(yù)測(cè)CYP2D6代謝表型通過(guò)活動(dòng)評(píng)分（activity score，AS）系統(tǒng)對(duì)患者進(jìn)行分類(lèi)[13]。

慢代謝型（poor metabolizer，PM），AS=0，個(gè)體只攜帶無(wú)功能等位基因;中間代謝型（intermediate metabolizer，IM），AS=0.5，個(gè)體攜帶一個(gè)功能降低和一個(gè)無(wú)功能等位基因;快代謝型（extensive metabolizer，EM），AS：1.5～2.0，個(gè)體攜帶兩個(gè)正常功能等位基因或一個(gè)正常功能和一個(gè)功能降低等位基因;超快代謝型（ultrarapid metabolizer，UM），AS>2.0，個(gè)體攜帶雙重功能等位基因。目前對(duì)于AS=1.0，個(gè)體攜帶兩個(gè)功能降低等位基因或一個(gè)正常的功能等位基因和一個(gè)無(wú)功能等位基因的代謝分型仍存在歧義[14-15]。

3 CYP2D6對(duì)TAM治療作用的意義

許多研究表明CYP2D6等位基因的減少或缺失與TAM治療乳腺癌患者的臨床療效不佳有關(guān)，在2006年美國(guó)FDA顧問(wèn)委員會(huì)建議使用TAM之前，檢測(cè)患者CYP2D6基因多態(tài)性，但也有研究表明CYP2D6基因型與臨床結(jié)果之間不存在相關(guān)性。因此CYP2D6在TAM耐藥機(jī)制中的作用一直存在爭(zhēng)議，用TAM前檢測(cè)CYP2D6也未在臨床實(shí)踐中推廣。

Goetz等[16]通過(guò)回顧性研究，首先提出乳腺癌接受TAM輔助治療的患者，攜帶CYP2D6*4/*4基因型的女性與其他類(lèi)型相比，往往有更高的疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。隨后Goetz等[17]又進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，部分無(wú)CYP2D6*4等位基因（wt/wt）的患者即EM，在接受TAM輔助治療期間與中效CYP2D6抑制劑合用后，代謝產(chǎn)物Endoxifen的濃度有所降低，疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增高;低代謝型患者（EM聯(lián)合強(qiáng)效CYP2D6抑制劑，IM、PM聯(lián)合中弱CYP2D6抑制劑）其預(yù)后更差。通過(guò)此研究可以看到CYP2D6的活性和Endoxifen的濃度影響TAM的療效。

Schroth等[18]對(duì)206例接受TAM輔助單藥治療的患者和280例未接受TAM治療的患者進(jìn)行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)攜帶降低抗雌激素代謝作用的CYP2D6等位基因*4、*5、*10、*41的患者，其總生存率雖無(wú)差異，但乳腺癌復(fù)發(fā)率更高，預(yù)后更差。其又?jǐn)U大樣本量對(duì)1986-2005年診斷為Ⅰ～Ⅲ期的1 325例來(lái)自美國(guó)和德國(guó)的乳腺癌患者進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，并中位隨訪6.3年，同樣證實(shí)了先前觀點(diǎn)[19]。

Lan等[20]對(duì)325例接受TAM治療的中國(guó)女性乳腺癌患者進(jìn)行分析并基因分型，發(fā)現(xiàn)CYP2D6*10/*10基因型患者與其他類(lèi)型相比，疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)更高。Bai等[21]通過(guò)對(duì)7項(xiàng)研究和552例患者進(jìn)行分析，證實(shí)了Lan等[20]的結(jié)果，并認(rèn)為CYP2D6*10多態(tài)性影響亞洲乳腺癌患者TAM的藥代動(dòng)力學(xué)。而熊萱等[22]通過(guò)meta分析得出CYP2D6突變導(dǎo)致的IM患者比CYP2D6野生型的患者預(yù)后更差，認(rèn)為臨床在使用TAM治療前測(cè)定CYP2D6基因多態(tài)性，可以使治療更個(gè)體化，但其研究并未發(fā)現(xiàn)CYP2D6*10/*10基因型患者預(yù)后更差。

除上述研究之外，文獻(xiàn)[23-24]研究認(rèn)為CYP2D6基因型與乳腺癌患者接受TAM治療的臨床結(jié)果之間存在顯著相關(guān)性，但也有一些研究結(jié)果與之相反。Wegman等[25]對(duì)677例絕經(jīng)后Ⅱ、Ⅲ期乳腺癌癌組織進(jìn)行基因分型及預(yù)后評(píng)估，結(jié)果顯示CYP2D6基因多態(tài)性并不影響預(yù)后。引發(fā)CYP2D6基因多態(tài)性與TAM療效這兩者關(guān)系的最大爭(zhēng)議是ATAC研究和BIG 1-98試驗(yàn)，該兩項(xiàng)大型研究均表明尚未發(fā)現(xiàn)CYP2D6基因型與TAM療效之間存在相關(guān)性[14，26]。

Abraham等[27]對(duì)3 155例接受TAM治療的乳腺癌患者進(jìn)行回顧性統(tǒng)計(jì)分析，其研究對(duì)CYP2D6基因多態(tài)性與治療效果之間的相關(guān)性提出了質(zhì)疑，認(rèn)為CYP2D6基因型與生存率之間缺乏相關(guān)性，除非有更大規(guī)模的前瞻性研究證實(shí)兩者之間的相關(guān)性，否則常規(guī)CYP2D6基因檢測(cè)不應(yīng)用于臨床。除這些研究外，還有不少研究者也同樣認(rèn)為CYP2D6基因型對(duì)TAM治療無(wú)影響[28]。

然而包括ATAC研究和BIG 1-98試驗(yàn)在內(nèi)的上述研究均為回顧性研究，在基因分型方法、等位基因的覆蓋范圍、DNA來(lái)源和TAM使用的劑量等多方面均缺乏一致性[29]。

最近，Zembutsu等[30]對(duì)279例激素受體陽(yáng)性和人表皮生長(zhǎng)因子受體2陰性的乳腺癌患者術(shù)前接受他莫昔芬單藥治療14～28 d進(jìn)行研究，通過(guò)檢測(cè)用藥前后ki-67的表達(dá)水平，明確TAM治療可以降低ki-67的表達(dá)，從而說(shuō)明TAM可以抑制乳腺腫瘤細(xì)胞的增長(zhǎng)。但與野生型（wt/wt）相比，突變型用藥后ki-67的表達(dá)下降不明顯。該研究是首次進(jìn)行的前瞻性研究，結(jié)果表明CYP2D6基因多態(tài)性顯著影響TAM治療反應(yīng)，低活性的CYP2D6基因型易導(dǎo)致較差的預(yù)后。

Sanchez-Spitman等[31]對(duì)667例絕經(jīng)前和絕經(jīng)后使用TAM的患者進(jìn)行前瞻性研究，進(jìn)入研究前接受TAM治療的中位時(shí)間為0.37年，通過(guò)Amplicip和高效液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法檢測(cè)血液標(biāo)本中的Endoxifen濃度及CYP2D6基因型，該前瞻性研究最終發(fā)現(xiàn)低Endoxifen濃度和低活性的CYP2D6基因型與無(wú)復(fù)發(fā)生存無(wú)相關(guān)性。

通過(guò)CYP2D6基因型來(lái)指導(dǎo)ER陽(yáng)性乳腺癌患者是否接受TAM治療進(jìn)而來(lái)改善生存一直存在爭(zhēng)議。持陰性結(jié)果的研究者認(rèn)為T(mén)AM的代謝是復(fù)雜的，其耐藥機(jī)制不可能用單一的多態(tài)性解釋?zhuān)株?yáng)性結(jié)果的研究者同樣也提出質(zhì)疑，他們認(rèn)為影響力較大的ATAC研究和BIG 1-98試驗(yàn)在數(shù)據(jù)處理以及進(jìn)行基因分型的腫瘤DNA來(lái)源都存在偏差，因此對(duì)于該爭(zhēng)議還需進(jìn)一步進(jìn)行前瞻性研究去證實(shí)[32]。

鑒于這些相互矛盾的數(shù)據(jù)，臨床藥物基因組學(xué)實(shí)施聯(lián)盟（clinical pharmacogenetics implementation consortium，CPIC）已進(jìn)行審查和總結(jié)這些數(shù)據(jù)[14]，并為已知CYP2D6基因型的患者以及推薦使用他莫昔芬佐劑的患者提供治療建議。他們認(rèn)為AS>2.0（超快代謝型，UM）及AS：1.5～2.0（快代謝型，EM）的患者以他莫昔芬20 mg/d開(kāi)始治療，并避免使用中等強(qiáng)度的CYP2D6抑制劑;AS=1.0、AS=0.5（中間代謝型，IM）及AS=0的患者若是絕經(jīng)后婦女使用芳香化酶抑制劑，若是絕經(jīng)前婦女使用芳香化酶抑制劑和卵巢功能抑制，如果芳香化酶抑制劑的使用是禁忌的，則考慮使用更高但FDA批準(zhǔn)的他莫昔芬劑量（40 mg/d），AS=1.0、AS=0.5的患者避免使用強(qiáng)到弱的CYP2D6抑制劑，此外專(zhuān)家認(rèn)為對(duì)于AS=0的患者更高的他莫昔芬劑量治療，并不能使Endoxifen的濃度達(dá)到正常以上。

4 總結(jié)與展望

目前關(guān)于CYP2D6基因多態(tài)性對(duì)乳腺癌患者TAM治療效果之間的關(guān)系存在相當(dāng)大的爭(zhēng)議，但并不能排除這是由于研究的偏倚所導(dǎo)致的，畢竟目前關(guān)于這方面絕大多數(shù)的研究都是回顧性的研究，對(duì)患者沒(méi)用嚴(yán)格的抽樣分層;而且不同研究組對(duì)腫瘤的DNA來(lái)源沒(méi)有嚴(yán)格的統(tǒng)一，對(duì)Endoxifen濃度的檢測(cè)不夠全面，對(duì)數(shù)據(jù)的收集、分析以及解釋也沒(méi)有規(guī)范化的標(biāo)準(zhǔn)?，F(xiàn)CYP2D6的突變基因多達(dá)100多種，不同研究組之間的基因覆蓋范圍可能存在差異，對(duì)基因分型方法也可能存在差異。此外，相關(guān)研究結(jié)果顯示，西方人群與亞洲人群的CYP2D6基因型的變異點(diǎn)也存在差異。因此，對(duì)中國(guó)乳腺癌患者進(jìn)行藥物遺傳學(xué)研究是有必要的，可以為中國(guó)患者用藥給出明確的指導(dǎo)意見(jiàn)。如果CYP2D6基因型的多態(tài)性能指導(dǎo)TAM治療的患者用藥，那將給患者帶來(lái)不可估量的利益。患者可先進(jìn)行CYP2D6基因型的檢測(cè)，通過(guò)精確的CYP2D6分型預(yù)測(cè)患者用TAM治療的效果，以此指導(dǎo)患者進(jìn)行精確的個(gè)體化治療。CYP2D6基因多態(tài)性為乳腺癌患者TAM個(gè)體化治療提供了更多思路，但關(guān)于這方面還需開(kāi)展更多的前瞻性研究，通過(guò)更加統(tǒng)一的診斷、檢測(cè)、評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)以確定CYP2D6基因的多態(tài)性與TAM的療效之間的關(guān)系。

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（收稿日期：2020-02-04） （本文編輯：張爽）