張騰云，郭泉瀅，田元生，李志偉，崔莉芳

(河南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院 a.高血壓心血管科;b.頸肩腰腿疼科，河南 鄭州 450000)

原發(fā)性高血壓不僅是中老年人群常見的慢性病，流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，我國(guó)兒童和青少年高血壓發(fā)病率亦從1991年的4.4%提高至2015年的13.1%[1]，高血壓相關(guān)并發(fā)癥及其導(dǎo)致的多種心腦血管疾病已成為世界性的公共衛(wèi)生問題[2]。難治性高血壓(refractory hypertension，RH)也稱為“頑固性高血壓”，屬于原發(fā)性高血壓的一種，對(duì)心、腦、腎等多個(gè)靶器官危害均較大，臨床治療以3種以上降壓藥聯(lián)合應(yīng)用為主，但部分患者療效仍較差[3]。降壓寶藍(lán)片是由大黃、龍膽草、黃芩、黃柏等多味中藥制成的復(fù)方中藥制劑，本課題組前期研究結(jié)果顯示，降壓寶藍(lán)片輔助治療高血壓臨床效果較好[4]。此外，祖國(guó)醫(yī)學(xué)中外治法(如穴位敷貼)在河南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院高血壓的治療中也取得了令人滿意的效果[5]。本研究在前期研究的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步探討采用降壓寶藍(lán)片聯(lián)合穴位敷貼治療痰涎壅盛型RH的臨床效果及對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞功能的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2019年10月至2020年3月于河南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院就診的72例痰涎壅盛型RH患者作為研究對(duì)象，根據(jù)治療方案分為對(duì)照組和觀察組，各36例。對(duì)照組男20例，女16例，年齡(52.87±6.72)歲，病程(8.87±2.13)a，收縮壓(176.25±23.45)mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，舒張壓(102.36±18.66)mmHg；觀察組男22例，女14例，年齡(53.36±5.84)歲，病程(9.15±2.05)a，收縮壓(174.39±24.63)mmHg，舒張壓(105.62±18.32)mmHg。兩組性別、年齡、病程、血壓等一般資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究經(jīng)河南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。所有患者均知情同意且自愿加入本研究。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參考《中國(guó)高血壓防治指南2018年修訂版》中RH診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]：在改善生活方式基礎(chǔ)上，采用可耐受、足劑量的3種降壓藥物(包括1種利尿劑)治療至少4周，但血壓仍在目標(biāo)水平之上(收縮壓≥140 mmHg和/或舒張壓≥90 mmHg)，或至少需要4種藥物才能使血壓達(dá)標(biāo)時(shí)，稱為RH。

1.2.2中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照2002年《中藥新藥治療高血壓病的臨床研究指導(dǎo)原則(試行版)》中的標(biāo)準(zhǔn)[7]診斷RH。

1.2.3中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn) 痰涎壅盛型：主型主要為陣發(fā)性頭暈頭昏、頭重如裹、胸悶、舌胖苔膩，次型主要為心悸、失眠、嘔吐痰涎、口淡食少、脈滑。

1.3 選例標(biāo)準(zhǔn)(1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①RH診斷明確，且中醫(yī)辨證為痰涎壅盛型；②近1個(gè)月內(nèi)未接受過(guò)降壓藥物治療；③年齡在18歲以上；④完成治療且臨床資料完整；⑤簽署知情同意書。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①繼發(fā)性高血壓患者；②妊娠、哺乳期婦女；③合并有嚴(yán)重的肝腎功能不全、惡性腫瘤、急慢性感染性疾病或精神病等患者。

1.4 治療方法對(duì)照組口服硝苯地平緩釋片(青島黃海制藥有限責(zé)任公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H10910052)20 mg，每日2次；替米沙坦(浙江金立源藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H32021683)80 mg， 每日1次；氫氯噻嗪(常州制藥廠有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20041252)25 mg，每日1次。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上增加降壓寶藍(lán)片和穴位貼敷治療。降壓寶藍(lán)片(河南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院院內(nèi)制劑，河南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院制劑室提供，豫藥制字Z20121056)，口服，每次2片，每日2次。穴位貼敷：藥物組成成分為吳茱萸、川芎、肉桂、磁石、細(xì)辛、胡椒，將以上藥物粉碎，過(guò)篩，制成貼劑，患者取仰臥位，取神闕穴、雙側(cè)涌泉穴，常規(guī)消毒穴位后貼敷，4～6 h后去除，每日1次。兩組均治療1個(gè)月。

1.5 觀察指標(biāo)

1.5.1臨床療效 顯效：舒張壓降低10 mmHg及以上，并達(dá)到正常范圍；舒張壓雖未降至正常，但降低超過(guò)20 mmHg或以上。有效：舒張壓降低少于10 mmHg，但已達(dá)到正常范圍；舒張壓較治療前下降10～19 mmHg，但未達(dá)到正常范圍。無(wú)效：未達(dá)以上標(biāo)準(zhǔn)[7]。總有效率為顯效率與有效率之和。

1.5.2血管內(nèi)皮細(xì)胞功能 在患者靜息狀態(tài)下采用Philips HD-11彩色多普勒超聲診斷儀(探頭頻率10 MHz，探測(cè)深度4 cm)檢測(cè)相關(guān)指標(biāo)，血流介導(dǎo)的血管擴(kuò)張(flow-mediated dilation，F(xiàn)MD)數(shù)值為

Y=(D1-D0)/D0×100%。

式中：Y為FMD；D0為常規(guī)狀態(tài)下超聲所測(cè)3個(gè)心動(dòng)周期肱動(dòng)脈內(nèi)徑平均值；D1為減壓狀態(tài)下肱動(dòng)脈內(nèi)徑平均值，即在患者休息后讓其佩戴袖帶，快速加壓，至收縮壓加50 mmHg左右，阻斷肱動(dòng)脈血流并持續(xù)5 min，隨后快速放氣減壓至0，檢測(cè)患者減壓1 min時(shí)肱動(dòng)脈內(nèi)徑，共檢測(cè)3次，取平均值。

1.5.3不良反應(yīng) 記錄兩組患者治療期間不良反應(yīng)如胃腸道癥狀、皮膚過(guò)敏、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀等發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.1 療效觀察組治療總有效率[94.44%(34/36)]高于對(duì)照組[75.00%(27/36)]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組臨床療效比較(n，%)

2.2 收縮壓和舒張壓降低值治療后，觀察組收縮壓和舒張壓降低值均大于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組治療后收縮壓和舒張壓降低值比較

2.3 血管內(nèi)皮細(xì)胞功能兩組患者治療前FMD水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組患者FMD水平均較治療前升高(P<0.05)，觀察組FMD水平高于對(duì)照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組治療后FMD水平的比較

2.4 不良反應(yīng)發(fā)生率治療期間對(duì)照組出現(xiàn)消化道癥狀2例、皮膚過(guò)敏反應(yīng)1例、眩暈1例，不良反應(yīng)總發(fā)生率為11.11%(4/36)；觀察組出現(xiàn)消化道癥狀1例、皮膚過(guò)敏反應(yīng)2例、眩暈2例，不良反應(yīng)總發(fā)生率為13.89%(5/36)。兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.127，P=0.722)。

3 討論

RH發(fā)病率已從1988—1994年的15.9%升高至2005—2008年的28.0%[8]。RH患者血壓難以降低，且更容易合并靶器官損傷[9]，單純西藥降壓臨床效果較差。西醫(yī)認(rèn)為，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的異常激活、血管內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂、交感神經(jīng)系統(tǒng)亢進(jìn)、胰島素抵抗等均在RH的發(fā)病過(guò)程中扮演著重要角色[3]。高血壓屬于中醫(yī)學(xué)中“眩暈”“頭痛”等范疇，《傷寒雜病論》首次提出“因痰致?！睂W(xué)說(shuō)。李東垣認(rèn)為，脾胃氣虛，運(yùn)化失司，痰濕內(nèi)生，濁痰上犯清陽(yáng)之位，故見眩暈。痰涎壅盛型RH為較常見的一種證型，痰涎壅盛，阻滯于脈絡(luò)，導(dǎo)致血液運(yùn)行不暢，脈道失柔，脈壁增厚，從而引起血壓升高，痰涎壅盛型RH臨床治療以化痰、祛濕及健脾為主[10]。

本研究結(jié)果顯示，觀察組經(jīng)降壓寶藍(lán)片聯(lián)合穴位敷貼輔助治療1個(gè)月后，臨床療效高于對(duì)照組，且收縮壓和舒張壓降低值均大于對(duì)照組，提示降壓寶藍(lán)片聯(lián)合穴位敷貼治療痰涎壅盛型RH效果理想，能更好地改善患者血壓水平。降壓寶藍(lán)片為河南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院院內(nèi)制劑，主要成分為大黃、龍膽草、黃芩、梔子、豬苓、澤瀉、防己、車前子、白術(shù)、茯苓、當(dāng)歸、生地黃、甘草等。方中大黃性苦寒，入脾胃，通腑化痰，為君藥；龍膽草性苦寒，專瀉肝經(jīng)實(shí)火、濕熱之邪；黃芩、梔子苦寒燥濕，清肝瀉火，共為臣藥；澤瀉、防己等配合臣藥清利肝膽濕熱從小便而出，為佐助藥；當(dāng)歸、地黃養(yǎng)血益陰，白術(shù)、茯苓滲濕補(bǔ)中以健脾益氣，與清熱利濕藥配伍起瀉中有補(bǔ)之功效，為佐藥；甘草和藥調(diào)中，為使藥。諸藥合用，有利濕、化痰和健脾之效。此外，本課題組前期研究從現(xiàn)代西醫(yī)臨床藥理學(xué)角度證實(shí)，降壓寶藍(lán)片能有效抑制血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)的血管平滑肌細(xì)胞(vascular smooth muscle cells，VSMCs)增殖、遷移，并降低基質(zhì)金屬蛋白酶-9(matrix metalloproteinase 9，MMP-9)的表達(dá)[11]，而VSMCs的增殖、遷移和細(xì)胞外基質(zhì)的合成是高血壓患者血管重塑、動(dòng)脈粥樣硬化的基礎(chǔ)[6]，同時(shí)MMP-9高表達(dá)與高血壓病情進(jìn)展密切相關(guān)[12]。涌泉穴是機(jī)體腎經(jīng)脈氣的發(fā)源地，治療高血壓效果顯著，亦稱“降壓奇穴”。神闕穴為穴位貼敷的常用穴位，其作用為溝通表里，連接內(nèi)外，穴位敷貼通過(guò)刺激穴位以利于皮膚充分吸收藥物有效成分，發(fā)揮藥物和物理降壓雙重作用[13]。本研究中穴位敷貼中的藥物以吳茱萸為主，吳茱萸穴位敷貼能有效提高傳統(tǒng)藥物治療高血壓的臨床效果[14]。因此，降壓寶藍(lán)片聯(lián)合穴位敷貼輔助治療痰涎壅盛型RH療效較好。

血管內(nèi)皮細(xì)胞功能受損在高血壓的病情進(jìn)展中作用顯著，F(xiàn)MD可直接反映高血壓患者血管內(nèi)皮細(xì)胞功能，高血壓患者FMD水平較正常人低。此外，F(xiàn)MD水平與高血壓患者血壓水平呈負(fù)相關(guān)[15]。本研究中兩組患者治療后FMD水平均升高，治療后觀察組FMD水平高于對(duì)照組，提示降壓寶藍(lán)片聯(lián)合穴位敷貼治療痰涎壅盛型RH療效顯著可能與患者血管內(nèi)皮細(xì)胞功能的改善有關(guān)。在治療安全性上，兩組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示降壓寶藍(lán)片聯(lián)合穴位敷貼輔助治療安全性較高。

綜上所述，降壓寶藍(lán)片聯(lián)合穴位敷貼輔助治療痰涎壅盛型RH臨床效果較好，可更好地控制患者血壓，改善患者血管內(nèi)皮細(xì)胞功能，但本研究納入樣本量較少，尚需大樣本臨床研究進(jìn)一步證實(shí)該結(jié)論。