馮保樂(lè)，張琦，張艷麗 陽(yáng)谷縣人民醫(yī)院消化內(nèi)科，山東聊城5300；陽(yáng)谷縣人民醫(yī)院麻醉科，山東聊城5300

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)指肝細(xì)胞內(nèi)脂肪過(guò)度沉積，發(fā)生彌漫性脂肪變性，且非酒精和其他明確的肝臟損傷因素導(dǎo)致的一種臨床病理綜合征[1]。一般認(rèn)為NAFLD的發(fā)生與脂肪代謝紊亂、胰島素抵抗、遺傳易感性等因素有關(guān)，且NAFLD患者發(fā)生代謝綜合征和2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)較高[2]。NAFLD在全球的發(fā)病率較高，而老年人群由于血糖、血脂、血壓普遍高于年輕人，其發(fā)病率也相對(duì)增加。NAFLD診斷和治療不及時(shí)可逐步進(jìn)展為肝硬化，對(duì)患者生命健康構(gòu)成嚴(yán)重威脅，因此有效預(yù)防和治療是控制病情進(jìn)展為終末期肝病的關(guān)鍵[3]。近年研究認(rèn)為，肝功能障礙、代謝性疾病與腸道微生態(tài)之間有密切聯(lián)系，腸道菌群和腸源性內(nèi)毒素血癥在NAFLD發(fā)病中起到重要作用，因此推測(cè)腸道益生菌對(duì)該疾病有一定的治療效果[4]。本研究旨在探討腸道益生菌在治療老年NAFLD過(guò)程中的作用和療效，為該病的治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2016年7月～2019年7月我院消化內(nèi)科收治的86例老年NAFLD患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《非酒精性脂肪性肝病診療指南(2010年修訂版)》[5]中NAFLD相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；B超或肝活檢病理檢查確診；年齡≥60歲，性別不限；入組3個(gè)月內(nèi)未服用減肥藥、保肝藥或其他可導(dǎo)致肝臟酶學(xué)改變的藥物；入組3個(gè)月內(nèi)未使用抗生素、免疫抑制劑、益生菌等影響腸道菌群的藥物。排除標(biāo)準(zhǔn)：有飲酒史(飲酒量：男性﹥140 g/周，女性﹥70 g/周)的脂肪肝患者；合并病毒性肝炎、遺傳性肝病、自身免疫性肝病等疾病者；合并嚴(yán)重心、肺、腎等臟器疾病者；合并感染性疾病或惡性腫瘤者；合并糖尿病、高血壓等慢性疾病者。根據(jù)簡(jiǎn)單隨機(jī)分組原則，用抽簽法將86例患者分為觀察組和對(duì)照組各43例。觀察組患者男24例、女19例，年齡(66.18±6.89)歲，BMI(23.94±3.12)kg/m2，病程(4.10±0.85)年，脂肪肝病理分級(jí)為輕度23例、中度15例、重度5例。對(duì)照組患者男21例、女22例，年齡(65.42±6.17)歲，BMI(23.56±3.01)kg/m2，病程(4.32±0.81)年，脂肪肝病理分級(jí)為輕度22例、中度17例、重度4例。兩組患者上述資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者均自愿簽署知情同意書。

1.2 治療方法 對(duì)照組患者予以常規(guī)治療：口服多烯磷脂酰膽堿膠囊，456 mg/次，3次/d，1個(gè)月后劑量減至456 mg/d；控制飲食，限制脂肪和酒精攝入，有氧運(yùn)動(dòng)，適當(dāng)服用降糖藥和降脂藥。觀察組患者在對(duì)照組基礎(chǔ)上予以雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊口服，0.63 g/次，2次/d，早晚飯后半小時(shí)溫開水送服。兩組患者均治療3個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 腸道菌群 分別于治療前、治療3個(gè)月后留取患者大便，應(yīng)用熒光定量PCR技術(shù)檢測(cè)雙歧桿菌、大腸桿菌數(shù)目，計(jì)算腸道微生物定值抗力即雙歧桿菌/大腸桿菌(B/E)。B/E≥1提示腸道定值抗力正常；B/E<1提示腸道菌群紊亂，定值抗力下降。

1.3.2 腸道屏障功能 分別于治療前、治療3個(gè)月后采集患者清晨肘靜脈血3 mL，常規(guī)離心分離血清。用鱟試劑基質(zhì)偶氮顯色法測(cè)定內(nèi)毒素水平，試劑盒由上海伊華醫(yī)學(xué)科技有限公司提供；用雙抗體夾心法檢測(cè)二胺氧化酶(DAO)水平，試劑盒由上海江萊生物科技有限公司提供。

1.3.3 肝功能 同上取血清，應(yīng)用日立7600全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷氨酰轉(zhuǎn)移酶(GGT)水平。

1.3.4 肝臟超聲衰減系數(shù)及脂肪含量 分別于治療前、治療3個(gè)月后用彩色超聲診斷儀對(duì)患者進(jìn)行B超檢查，采用直方圖技術(shù)對(duì)脂肪肝做定量分析，測(cè)量同一切面不同深度的肝組織回聲，計(jì)算其衰減系數(shù)，衰減系數(shù)越高則脂肪肝越嚴(yán)重；B超檢查后，采用磁共振及質(zhì)子磁共振波譜(1HMRS)測(cè)定肝臟脂肪含量(LFC)。

1.3.5 認(rèn)知功能 采用蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(MoCA)[6]進(jìn)行評(píng)估，包括視空連線測(cè)驗(yàn)、注意力、計(jì)算力、抽象能力、定向力等11項(xiàng)檢測(cè)內(nèi)容，涉及8個(gè)認(rèn)知領(lǐng)域，總分30分，≥26分為認(rèn)知功能正常，<26分為認(rèn)知功能減退。受教育程度≤12年的測(cè)試者，若總分<30分則加1分，以矯正文化水平對(duì)測(cè)試結(jié)果的影響。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后腸道菌群比較 治療3個(gè)月后，觀察組患者雙歧桿菌數(shù)、大腸桿菌數(shù)、B/E均高于治療前和對(duì)照組(P均<0.05)。見表1。

表1 兩組治療前后腸道菌群比較

2.2 兩組治療前后腸道屏障功能比較 治療3個(gè)月后，觀察組患者血清內(nèi)毒素、DAO水平均低于治療前和對(duì)照組(P均<0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后血清內(nèi)毒素、DAO水平比較

2.3 兩組治療前后肝功能比較 治療3個(gè)月后，兩組患者血清AST、ALT、GGT水平均較治療前降低，且觀察組低于對(duì)照組(P均<0.05)。見表3。

表3 兩組治療前后肝功能比較

2.4 兩組治療前后肝臟超聲衰減系數(shù)、LFC比較 治療3個(gè)月后，兩組患者肝臟超聲衰減系數(shù)、LFC均較治療前降低，且觀察組低于對(duì)照組(P均<0.05)。見表4。

2.5 兩組治療前后認(rèn)知功能比較 治療3個(gè)月后，兩組患者M(jìn)oCA評(píng)分均較治療前升高，且觀察組高于對(duì)照組(P均<0.05)。見表4。

表4 兩組治療前后肝臟超聲衰減系數(shù)、LFC、MoCA評(píng)分比較

3 討論

NAFLD作為一種代謝應(yīng)激相關(guān)性疾病，隨著疾病進(jìn)展可發(fā)生肝炎、肝纖維化和肝硬化，因此臨床應(yīng)加強(qiáng)該疾病的預(yù)防和治療以阻止病情惡化。臨床上缺乏針對(duì)NAFLD病因的特異性治療藥物，以抗炎保肝、改善氧應(yīng)激反應(yīng)、緩解代謝綜合征等對(duì)癥治療為主。目前對(duì)NAFLD發(fā)病機(jī)制的研究認(rèn)為，飲食、炎癥因子、宿主與微生物之間相互作用、遺傳等多種因素同時(shí)作用于肝臟，共同參與NAFLD的發(fā)生與發(fā)展，其中腸道微生態(tài)破壞引起的腸源性內(nèi)毒素血癥起到重要作用[7]。

腸道菌群定植于消化道，是人體內(nèi)復(fù)雜的共生系統(tǒng)，其中與人體健康密切相關(guān)的優(yōu)勢(shì)菌群主要有雙歧桿菌、乳酸桿菌、柔嫩梭菌、擬桿菌4類，發(fā)揮著穩(wěn)定機(jī)體內(nèi)環(huán)境的重要作用[8]。既往研究表明，腸道菌群可通過(guò)表觀遺傳方式影響宿主對(duì)疾病的易感性，也可通過(guò)代謝產(chǎn)物調(diào)控機(jī)體免疫活性，腸道菌群失調(diào)可引起人體多種疾病，互為因果[9]。肝腸胚胎起源相同，在生物學(xué)功能上存在許多內(nèi)在聯(lián)系，有學(xué)者對(duì)NAFLD患者的腸道菌群進(jìn)行檢測(cè)和分析，發(fā)現(xiàn)其雙歧桿菌、乳酸桿菌、腸桿菌等菌群數(shù)目有顯著改變[10]。本研究選擇雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊對(duì)NAFLD患者進(jìn)行治療，腸道菌群檢測(cè)結(jié)果顯示，觀察組患者治療后雙歧桿菌數(shù)、大腸桿菌數(shù)、B/E均高于治療前和對(duì)照組，表明腸道微生物定植抗力明顯提高。分析其原因認(rèn)為，腸道益生菌可改善腸道菌群結(jié)構(gòu)，通過(guò)營(yíng)養(yǎng)競(jìng)爭(zhēng)抑制有害菌群增長(zhǎng)，維持菌群平衡，在調(diào)控腸道微生態(tài)的基礎(chǔ)上達(dá)到改善免疫代謝的效果，而且益生菌治療較抗生素更為安全和經(jīng)濟(jì)[11]。

腸道菌群構(gòu)成腸道重要的生物屏障，一旦屏障功能受損，大量?jī)?nèi)毒素進(jìn)入門脈系統(tǒng)，促進(jìn)炎癥介質(zhì)釋放，可造成肝臟的氧化應(yīng)激和炎癥損傷，因此調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)、改善屏障功能、減少內(nèi)毒素進(jìn)入肝臟是治療NAFLD的新研究方向[12]。腸黏膜通透性可準(zhǔn)確反映腸道屏障功能，檢測(cè)血液中內(nèi)毒素和DAO含量,可間接反映腸黏膜完整性和通透性變化[13]。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者治療后血清內(nèi)毒素、DAO水平低于治療前和對(duì)照組，表明腸道益生菌可有效改善NAFLD患者腸道屏障功能。益生菌在體內(nèi)代謝過(guò)程中產(chǎn)生的多種有機(jī)酸可下調(diào)腸道pH值，促進(jìn)腸道蠕動(dòng)，及時(shí)排出腸道內(nèi)產(chǎn)生的毒素，減輕內(nèi)毒素血癥，進(jìn)而減輕肝臟損傷[14]。本研究還發(fā)現(xiàn)，兩組患者治療后血清AST、ALT、GGT水平均較治療前降低，且觀察組低于對(duì)照組，表明加用益生菌的NAFLD患者肝功能改善更明顯，分析原因可能與益生菌調(diào)控炎癥因子的作用有關(guān)，肝臟炎癥反應(yīng)的減輕有利于促進(jìn)肝功能恢復(fù)。

影像學(xué)檢查是判斷脂肪肝病情嚴(yán)重程度的重要依據(jù)。超聲檢測(cè)可利用直方圖技術(shù)對(duì)肝臟脂肪做定量分析，磁共振檢測(cè)則通過(guò)1HMRS定量檢測(cè)肝臟脂肪含量。本研究發(fā)現(xiàn)，兩組患者超聲衰減系數(shù)、LFC均較治療前降低，且觀察組低于對(duì)照組，表明加用益生菌可明顯減少肝臟脂肪沉積，可能與益生菌減少腸道細(xì)菌脂多糖、降低脂肪儲(chǔ)存等對(duì)脂類代謝的調(diào)控作用有關(guān)[15]。近年來(lái)臨床研究發(fā)現(xiàn)，肝臟慢性疾病引起的全身炎癥反應(yīng)可能導(dǎo)致認(rèn)知功能減退，而許旌[16]等研究表明，老年NAFLD患者認(rèn)知功能與肝臟脂肪沉積的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。本研究采用MoCA評(píng)分對(duì)患者認(rèn)知功能進(jìn)行評(píng)估，結(jié)果發(fā)現(xiàn)觀察組患者M(jìn)oCA評(píng)分高于對(duì)照組，表明益生菌可通過(guò)減少肝臟脂肪沉積，達(dá)到改善NAFLD患者認(rèn)知功能的效果。

綜上所述，老年NAFLD患者口服腸道益生菌有助于腸道菌群平衡和腸道屏障功能改善，可減少肝臟脂肪沉積，促進(jìn)肝功能恢復(fù)，并有效提高認(rèn)知功能，其作用安全有效，值得在臨床推廣。