李龍寬，李洪璠，楊海松，宋香靜，余顯華 貴州醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院藥學(xué)部，貴州都勻558000；貴州省甕安縣人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，貴州甕安550400

急性缺血性腦卒中(AIS)是指各種原因?qū)е碌哪X組織血液循環(huán)障礙，并由此產(chǎn)生腦細(xì)胞等缺血性、缺氧性壞死，進(jìn)而出現(xiàn)神經(jīng)功能障礙的一組臨床綜合征，機(jī)制尚未完全清楚。我國(guó)腦卒中的發(fā)病率、患病率、病死率均較高，AIS約占所有卒中類型的69.4%[1,2]。研究表明，丁苯酞在治療AIS方面具有多重作用機(jī)制，可以重構(gòu)微循環(huán)，增加缺血區(qū)灌注，同時(shí)可以通過(guò)保護(hù)線粒體結(jié)構(gòu)的完整性，提高酶活性，維持線粒體膜的穩(wěn)定,減少細(xì)胞的凋亡[3]。但是多聯(lián)用藥對(duì)AIS的療效、預(yù)后、生活質(zhì)量影響如何，仍然缺乏相關(guān)的隨機(jī)對(duì)照臨床研究。本研究采用丁苯酞聯(lián)合降血脂藥物瑞舒伐他汀及抗血小板聚集藥物氯吡格雷治療AIS，觀察對(duì)AIS患者的臨床療效，為臨床聯(lián)合用藥治療AIS提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2017年8月～2019年8月在我院就診的AIS患者80例，男40例、女40例，平均年齡(57.35±7.13)歲，平均體質(zhì)量(61.25±7.38)kg。納入標(biāo)準(zhǔn)參照《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2014》,符合AIS臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)顱腦CT或MRI確診為AIS：急性起??；局灶神經(jīng)功能缺損；影像學(xué)出現(xiàn)責(zé)任病灶或癥狀體征持續(xù)24 h以上。排除標(biāo)準(zhǔn)：非血管性病因；顱腦CT或MRI顯示存在顱內(nèi)出血性疾??；陳舊性腦卒中；NIHSS<3分；合并心、肝、腎等其他重要臟器病變。按隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為四組，每組各20例。本研究方案經(jīng)甕安縣人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，接受治療時(shí)告知患者或家屬并得到知情同意。

1.2 治療方法 所有患者入院后行吸氧、心電監(jiān)護(hù)、血壓血糖監(jiān)測(cè)，均接受溶栓、抗凝、降低顱內(nèi)壓及其他的常規(guī)對(duì)癥治療。在上述治療的基礎(chǔ)上，A組口服氯吡格雷(75 mg 1次/d)，B組口服丁苯酞(200 mg 3次/d)+氯吡格雷(75 mg 1次/d)，C組口服丁苯酞(200 mg 3次/d)+瑞舒伐他汀(10 mg 1次/d)，D組口服丁苯酞(200 mg 3次/d)+瑞舒伐他汀(10 mg 1次/d)+氯吡格雷(75 mg 1次/d)。共治療20 d。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 臨床療效 治療后，依據(jù)腦卒中患者神經(jīng)功能評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)[3]評(píng)價(jià)臨床療效?；救篘IHSS評(píng)分下降91%～100%；顯著進(jìn)步：NIHSS評(píng)分下降46%～90%；進(jìn)步：NIHSS評(píng)分下降18%～45%；無(wú)效：NIHSS評(píng)分下降或增加<7%。

1.3.2 NIHSS評(píng)分、Barthel指數(shù)評(píng)定 記錄治療后各組患者NIHSS評(píng)分及生活自理能力Barthel指數(shù)。

1.3.3 血液學(xué)指標(biāo) 檢測(cè)治療后血清神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)、基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)、超敏C-反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、同型半胱氨酸(Hcy)水平。

2 結(jié)果

2.1 各組臨床療效比較 治療后，D組總有效率高于其他三組(P<0.05)，見表1。

表1 各組臨床療效情況

2.2 各組治療后NIHSS評(píng)分、Barthel指數(shù)比較 治療后，D組NIHSS評(píng)分低于其他三組，Barthel指數(shù)高于其他三組(P均<0.05)，見表2。

表2 各組治療后NIHSS評(píng)分、Barthel指數(shù)比較

2.3 各組治療前后血液學(xué)指標(biāo)比較 治療后，D組血清NSE、MMP-9、hs-CRP、Hcy水平均低于其他三組(P均<0.05)，見表3。

表3 各組治療后血液學(xué)指標(biāo)比較

3 討論

目前，臨床上普遍在缺血早期就對(duì)AIS患者使用溶栓劑活血化瘀、抗血小板聚集、使用脫水劑降低顱內(nèi)壓等對(duì)癥支持治療[4]，以恢復(fù)組織供血，減輕神經(jīng)損傷。但由于AIS發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，溶栓治療效果有限，存在缺血再灌注損傷及二次發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)。因此，除了恢復(fù)已有血管再通外，還需要促進(jìn)建立有效的腦側(cè)支循環(huán)，以增加血流灌注，與AIS患者預(yù)后密切相關(guān)[5]。

研究表明，丁苯酞可通過(guò)增加缺血區(qū)腦灌注，改善微循環(huán)，同時(shí)促進(jìn)側(cè)支循環(huán)的開放，建立新的側(cè)支循環(huán)，改善AIS后遺癥。丁苯酞的多靶點(diǎn)作用，除能夠保護(hù)線粒體、減少細(xì)胞死亡、抗氧化應(yīng)激、抑制凋亡相關(guān)蛋白及凋亡途徑、抗炎外，還能夠重構(gòu)微循環(huán)、抑制血小板聚集，作用于腦缺血病理的多個(gè)環(huán)節(jié)，且丁苯酞經(jīng)過(guò)多年在整體動(dòng)物、細(xì)胞和分子生物學(xué)等水平深入研究，安全性好，臨床上也越來(lái)越多用于AIS的治療[6,7]。本研究結(jié)果表明，治療后，D組總有效率高于其他三組、NIHSS評(píng)分低于其他三組、Barthel指數(shù)高于其他三組，表明對(duì)于AIS患者，在瑞舒伐他汀及氯吡格雷治療的基礎(chǔ)上，聯(lián)合使用丁苯酞可明顯提高臨床療效，并明顯改善患者日常生活活動(dòng)能力。

NSE為神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞和神經(jīng)元所特有的一種蛋白酶。AIS患者由于缺血導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞損傷，NSE從受損細(xì)胞中透過(guò)血腦屏障進(jìn)入腦脊液及外周血，受損腦細(xì)胞繼發(fā)性缺血，導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞進(jìn)一步損傷加重，內(nèi)皮細(xì)胞及基膜等受損，滲透性增加，屏障作用的消失導(dǎo)致外周血液中NSE水平增加[8,9]。丁苯酞可通過(guò)抑制肌球蛋白輕鏈磷酸化，降低血腦屏障通透性損傷,減輕腦水腫形成。本研究發(fā)現(xiàn)，D組血清NSE水平低于其他三組，表明聯(lián)合丁苯酞治療可顯著降低AIS患者的血清NSE水平。

在卒中急性期,過(guò)量的氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)導(dǎo)致大腦組織受損，MMP-9被激活，其可降解腦血管基膜成分，通過(guò)破壞血腦屏障，導(dǎo)致腦出血和腦水腫的發(fā)生，對(duì)神經(jīng)元產(chǎn)生不同程度的不良反應(yīng)[10]。臨床研究也表明，AIS患者血漿中MMP-9表達(dá)水平明顯高于健康人群，在缺血性腦卒中患者中，血漿MMP-9水平與NIHSS等級(jí)有密切關(guān)聯(lián)，其異常表達(dá)與腦缺血的嚴(yán)重程度和較差的預(yù)后密切相關(guān)[11]。研究發(fā)現(xiàn)，在腦卒中的前6 h內(nèi)，MMP-9的表達(dá)水平與AIS患者大腦梗死面積有直接的關(guān)系，MMP-9的表達(dá)水平越高、梗死的面積可能就越大[12]。本研究發(fā)現(xiàn)，D組血清MMP-9水平低于其他三組，表明聯(lián)合使用丁苯酞可明顯降低AIS患者的血清MMP-9水平。

hs-CRP是一種急性時(shí)相反應(yīng)蛋白，AIS患者梗死體積及卒中嚴(yán)重程度與血清中hs-CRP的表達(dá)水平呈正相關(guān)關(guān)系，hs-CRP在重型卒中組血清中的表達(dá)水平顯著高于同時(shí)間點(diǎn)輕型卒中患者[13]。本研究發(fā)現(xiàn)，D組血清hs-CRP水平低于其他三組，表明聯(lián)合使用丁苯酞治療可顯著降低AIS患者的血清hs-CRP水平。

現(xiàn)在，Hcy已經(jīng)被認(rèn)為是腦卒中的一個(gè)危險(xiǎn)因素，其主要通過(guò)損傷血管平滑肌細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞，激活凝血酶原，增強(qiáng)血小板的黏附聚集能力和組織因子的活性，進(jìn)而導(dǎo)致血管內(nèi)血栓形成。此外，研究發(fā)現(xiàn)，Hcy可以促進(jìn)動(dòng)脈斑塊的形成，而動(dòng)脈粥樣硬化恰恰是腦卒中的主要危險(xiǎn)因素之一。本研究發(fā)現(xiàn)，D組血清Hcy水平低于其他三組，表明聯(lián)合使用丁苯酞治療可顯著降低AIS患者的血清Hcy水平。