高香，韓曉真，沈丁丁，王錫嶺，李志玲 濰坊醫(yī)學(xué)院附屬濰坊市人民醫(yī)院保健一科，山東濰坊261041

尼可地爾是尼克酰胺硝酸鹽類衍生物，其作用機(jī)制有激活A(yù)TP敏感性鉀通道、抗氧化應(yīng)激、提供一氧化氮等[1]。研究表明，尼可地爾可以降低心絞痛患者的全因死亡和主要心血管事件風(fēng)險(xiǎn)，改善長期預(yù)后[2,3]。尼可地爾及硝酸酯類藥物都是緩解心絞痛的常用藥物，各國對(duì)兩種藥物的推薦級(jí)別有差異[4]。有研究報(bào)道尼可地爾治療冠心病合并2型糖尿病患者經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入(PCI)術(shù)后心絞痛的療效優(yōu)于硝酸酯類藥物[5～7]，但是由于這些研究樣本量少，在其療效、安全性及不良反應(yīng)發(fā)生率方面仍有爭議，需進(jìn)一步大樣本的臨床研究證實(shí)。有關(guān)尼可地爾對(duì)血糖影響的報(bào)道研究結(jié)論不一致，有研究報(bào)道尼可地爾不影響胰島β細(xì)胞功能，但是可引起胰島素抵抗[8]，從而對(duì)血糖產(chǎn)生影響。另有文獻(xiàn)報(bào)道尼可地爾與糖尿病的發(fā)生率升高無相關(guān)性[9]。本文應(yīng)用Meta分析的方法，對(duì)尼可地爾治療冠心病合并2型糖尿病患者的療效進(jìn)行研究，旨在進(jìn)一步明確尼可地爾對(duì)合并2型糖尿病的冠心病患者的療效及是否對(duì)血糖產(chǎn)生影響，為臨床治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究類型：臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；②研究對(duì)象：入選患者均符合1979年WHO冠心病心絞痛診斷標(biāo)準(zhǔn)及2012年國際糖尿病聯(lián)盟2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)；③干預(yù)措施：尼可地爾組為常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用尼可地爾治療；對(duì)照組為常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用硝酸酯類(硝酸甘油、單硝酸異山梨酯、硝酸異山梨酯)藥物治療或者安慰劑治療；④結(jié)局指標(biāo)：臨床有效性、心電圖改善情況、不良反應(yīng)及血糖情況。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；②研究對(duì)象非人類；③尼可地爾聯(lián)合硝酸酯類藥物治療心絞痛的研究；④研究數(shù)據(jù)描述不清、數(shù)據(jù)不全、數(shù)據(jù)有誤；⑤重復(fù)文獻(xiàn)；⑥無法獲取文獻(xiàn)全文；⑦非中英文文獻(xiàn)。

1.2 檢索策略 檢索數(shù)據(jù)庫包括Pubmed、EMbase、Cochrane、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)、萬方數(shù)據(jù)庫，檢索時(shí)間截至2019年7月1日。檢索詞包括：中文為“尼可地爾 or 喜邁格”，“冠心病 or 心絞痛”，“糖尿病 or 2型糖尿病”；英文為“nicorandil or Sigmart”，“coronary heart disease or angina”，“diabetes or type 2 diabetes”。文獻(xiàn)語種限定為中英文。

1.3 數(shù)據(jù)提取 兩位參與人員分別獨(dú)立提取文獻(xiàn)信息，內(nèi)容包括研究者、論文發(fā)表時(shí)間、研究設(shè)計(jì)類型、對(duì)照組與尼可地爾組的基線情況、相關(guān)干預(yù)措施、觀察指標(biāo)、隨訪時(shí)間等。對(duì)于信息不完整或有疑義的研究，通過電話或者E-mail聯(lián)系研究的原作者獲取相關(guān)數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)的提取由2名研究人員獨(dú)立完成，之后進(jìn)行核對(duì)，遇到分歧問題通過協(xié)商解決。

1.4 質(zhì)量評(píng)價(jià) 采用Jadad 5分量表，內(nèi)容包括是否為隨機(jī)研究(2分)，是否雙盲(2分)，有無退出和失訪的處理(1分)。界定3分以上的研究為高質(zhì)量研究。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用Revmann5.3軟件進(jìn)行Meta分析。根據(jù)各研究間異質(zhì)性檢驗(yàn)的結(jié)果選用數(shù)據(jù)合并方法，具體如下：①各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，則采用Mantel-Haenszel固定效應(yīng)模型；②各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，則采用Dersimonian-Laird隨機(jī)效應(yīng)模型[10]。各研究間異質(zhì)性較大時(shí)，則進(jìn)一步行敏感性分析。敏感性分析通過改變Meta分析的模型及逐篇排除文獻(xiàn)實(shí)現(xiàn)。若兩組異質(zhì)性過大或無法找到數(shù)據(jù)來源時(shí)，則采用描述性分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果 最初檢索出相關(guān)文獻(xiàn)54篇，通過題目及摘要排除文獻(xiàn)39篇，其中動(dòng)物類文獻(xiàn)15篇、非病例對(duì)照研究17篇、綜述類文獻(xiàn)5篇、非中英文文獻(xiàn)1篇、病例報(bào)道1篇，通過進(jìn)一步閱讀原文，排除6篇，其中3篇為健康對(duì)照，其余1篇為數(shù)據(jù)描述不清，2篇治療藥物為尼可地爾聯(lián)合其他藥物。最終有9篇文獻(xiàn)[5,6,11～17]入選此研究。

2.2 納入研究的基本情況 基線資料主要包括性別、年齡、病程等情況，納入的9篇文獻(xiàn)中均有基線資料的詳細(xì)描述，尼可地爾組與對(duì)照組比較在實(shí)驗(yàn)前差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對(duì)納入的9個(gè)研究通過Jadad量表進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，9個(gè)研究均提及隨機(jī)化分組，其中5個(gè)研究提及隨機(jī)化方法，余4個(gè)研究未提及隨機(jī)化方法，所有的研究均未提及雙盲，僅有1個(gè)研究提及退出，余8個(gè)研究均未提及退出或失訪。各納入研究的基本情況見表1。

表1 納入研究的基本情況

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 心絞痛改善情況 8個(gè)研究[5,6,11～14,16～17]對(duì)尼可地爾組與對(duì)照組的心絞痛改善情況進(jìn)行了研究，8個(gè)研究間均無異質(zhì)性(P=1，I2=0)，應(yīng)用固定效應(yīng)模型分析，發(fā)現(xiàn)尼可地爾組與對(duì)照組相比其心絞痛改善情況更佳[OR=3.05，95%CI(2.08～4.48)]，見圖1。

圖1 尼可地爾組與對(duì)照組心絞痛改善情況比較

2.3.2 心電圖改善情況 5個(gè)研究[5,11,12,14,17]對(duì)尼可地爾組與對(duì)照組的心電圖改善情況進(jìn)行了研究，5個(gè)研究間均無異質(zhì)性(P=0.95，I2=0)，Meta分析發(fā)現(xiàn)尼可地爾組對(duì)心電圖的改善情況更佳[OR=2.73，95%CI(1.75～4.25)]，見圖2。

圖2 尼可地爾組與對(duì)照組心電圖改善情況比較

2.3.3 頭痛發(fā)生情況 8個(gè)研究[5,6,11～15,17]對(duì)尼可地爾組與對(duì)照組引起的頭痛情況進(jìn)行了研究，各研究間均無異質(zhì)性(P=0.90，I2=0)，Meta分析發(fā)現(xiàn)尼可地爾組引起的頭痛癥狀較對(duì)照組少[OR=0.36，95%CI(0.23～0.57)]，見圖3。

圖3 尼可地爾組與對(duì)照組頭痛情況比較

2.3.4 對(duì)血糖的影響 另有4項(xiàng)研究[11,13,14,17]對(duì)尼可地爾組與對(duì)照組間的空腹血糖、餐后2 h血糖及糖化血紅蛋白進(jìn)行了研究，研究間均無異質(zhì)性(P=0.86，I2=0)，Meta分析發(fā)現(xiàn)尼可地爾組與對(duì)照組比較，其空腹血糖、餐后2 h血糖與糖化血紅蛋白差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見圖4～6。

圖4 尼可地爾組與對(duì)照組空腹血糖情況比較

圖5 尼可地爾組與對(duì)照組餐后2 h血糖情況比較

圖6 尼可地爾組與對(duì)照組糖化血紅蛋白情況比較

2.4 敏感性分析 改變Meta分析的模型，發(fā)現(xiàn)應(yīng)用隨機(jī)效應(yīng)模型時(shí)，尼可地爾組心絞痛改善情況更佳，心電圖改善情況更佳，頭痛癥狀發(fā)生更少，尼可地爾組與對(duì)照組空腹血糖、餐后2 h血糖及糖化血紅蛋白情況差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與固定效應(yīng)模型結(jié)果一致。逐篇排除文獻(xiàn)后發(fā)現(xiàn)分析結(jié)果同上。

2.5 偏倚情況 各組研究的發(fā)表偏倚漏斗圖見圖7，可見漏斗圖不對(duì)稱，提示存在發(fā)表偏倚。

圖7 發(fā)表偏倚漏斗圖

3 討論

2型糖尿病患者常伴發(fā)有多種并發(fā)癥，其中心腦血管并發(fā)癥是引起2型糖尿病患者致死的主要原因之一。臨床上冠心病合并2型糖尿病患者的冠狀動(dòng)脈病變往往表現(xiàn)為多支病變并呈彌漫性[18,19]，因此對(duì)于冠心病合并2型糖尿病患者進(jìn)行積極有效的預(yù)防治療具有重要的臨床意義。

臨床研究表明，尼可地爾可以顯著降低心絞痛患者的全因死亡和主要心血管事件風(fēng)險(xiǎn)，改善長期預(yù)后[2,3]。曾令文等[7]研究表明，尼可地爾治療冠心病合并2型糖尿病患者PCI術(shù)后心絞痛的療效優(yōu)于硝酸酯類藥物。劉虹宏等[14]研究表明，在高齡2型糖尿病合并不穩(wěn)定型心絞痛患者中,尼可地爾的臨床療效優(yōu)于硝酸酯類藥物。本文Meta分析結(jié)果顯示，尼可地爾組與對(duì)照組比較,其在心絞痛發(fā)作改善方面及心電圖改善方面為佳。

硝酸酯類藥物是改善冠狀動(dòng)脈供血的常用藥物，但硝酸酯類藥物長時(shí)間應(yīng)用會(huì)產(chǎn)生耐藥性，其臨床療效會(huì)降低，并且還易發(fā)生頭痛、低血壓等不良反應(yīng)[20～22]。劉虹宏等[14]、吳宜鳴等[23]研究均表明，尼可地爾與硝酸酯類藥物比較,其頭痛癥狀發(fā)生率低。本文Meta分析結(jié)果表明，尼可地爾組與對(duì)照組比較,其頭痛癥狀發(fā)生少，不良反應(yīng)發(fā)生率低。

國外Wasada等[8]研究報(bào)道尼可地爾不影響胰島β細(xì)胞功能，但可引起胰島素抵抗，從而對(duì)血糖產(chǎn)生影響。Dunn等[9]研究發(fā)現(xiàn)，尼可地爾與2型糖尿病的發(fā)生率升高無相關(guān)性。姚璐等[24]研究發(fā)現(xiàn)，在老年冠心病穩(wěn)定型心絞痛合并糖尿病患者中應(yīng)用尼可地爾對(duì)血糖無影響。本文Meta分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，尼可地爾組與對(duì)照組比較,對(duì)空腹血糖、餐后2 h血糖及糖化血紅蛋白的影響均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，提示尼可地爾對(duì)血糖無影響，可安全用于2型糖尿病患者。

敏感性分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，尼可地爾組與對(duì)照組比較,其臨床療效、不良反應(yīng)及對(duì)血糖的影響應(yīng)用固定效應(yīng)模型和隨機(jī)效應(yīng)模型有很好的一致性，逐篇排除文獻(xiàn)后結(jié)果未有改變，提示上述研究結(jié)論真實(shí)。我們對(duì)本研究進(jìn)行評(píng)估發(fā)現(xiàn)存在發(fā)表偏倚，其原因可能在于陰性結(jié)果的文章未發(fā)表，對(duì)Meta分析結(jié)果有一定影響。本研究其他不足之處有以下幾個(gè)方面：檢索語言限制是中、英文文獻(xiàn)，因此可能存在語言偏倚；納入的各研究樣本量偏小，結(jié)局指標(biāo)合并樣本量偏小，可能導(dǎo)致結(jié)果偏倚；雖然大部分入選研究采用了隨機(jī)并提及了隨機(jī)方法，但是未有研究使用分配隱藏及盲法，因此可能存在高偏倚風(fēng)險(xiǎn)。

總之，本研究采用Meta分析發(fā)現(xiàn)，尼可地爾對(duì)冠心病合并2型糖尿病患者的臨床療效更佳，頭痛癥狀發(fā)生率更低，并且對(duì)血糖無影響，可安全用于冠心病合并2型糖尿病患者。但今后仍需多中心、大樣本、同質(zhì)性的病例對(duì)照研究進(jìn)一步驗(yàn)證。