陳浩 胡琳 祁平

在我國2型糖尿病患者中，30%～50%合并有腎臟疾病，這是糖尿病的主要微血管并發(fā)癥之一[1]。糖尿病腎病（diabetic kidney disease，DKD）是終末期腎病的主要致病因素，終末期腎病合并糖尿病的患者病死率更高[2]，因此，診斷、預防與延緩DKD的發(fā)生、發(fā)展對提高患者存活率、改善患者生存質(zhì)量具有重要意義。厄貝沙坦為血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB），可有效控制血壓、保護腎臟及心臟[3]。恩格列凈為鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2（SGLT-2）抑制劑，2017年在我國上市，其不僅可以有效降低血糖，還具有降低尿酸（UA）、減少尿蛋白等作用[4-5]。本研究旨在觀察厄貝沙坦聯(lián)合恩格列凈治療DKD的臨床效果?，F(xiàn)將結果報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 選取2017年11月至2019年2月本院收治的DKDⅢ～Ⅳ期的患者68例，納入者均符合相關DKD診斷標準[1]，且近3個月血壓控制平穩(wěn)。排除腎小球腎炎、狼瘡性腎炎等其他腎臟疾病及合并腫瘤、出血性、感染性疾病的患者。本研究經(jīng)本院倫理委員會批準，所有患者均知情同意。

采用隨機數(shù)字表法將68例患者分為厄貝沙坦組和聯(lián)合組，每組34例。厄貝沙坦組男18例，女16例，年齡34～68（41.58±11.38）歲；糖尿病病程（11.27±7.81）年，BMI（23.46±2.07）kg/m2；聯(lián)合組男 17 例，女 17 例，年齡32～68（40.89±11.86）歲；糖尿病病程（10.94±6.97）年，BMI（24.02±2.01）kg/m2。兩組患者一般資料比較差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05），見表1。

1.2 方法 在患者進行常規(guī)治療（糖尿病腎病飲食、運動教育、控制血壓和血糖、糾正脂質(zhì)代謝紊亂）的基礎上，厄貝沙坦組患者給予厄貝沙坦（批號：1708211，濟南華潤雙鶴利民藥業(yè)，規(guī)格150 mg×12片，口服，起始劑量150 mg/d，1次/d，根據(jù)病情劑量可提升至 300 mg/d）；聯(lián)合組在厄貝沙坦的基礎上聯(lián)合恩格列凈（批號：904810，德國Boehringer Ingelheim Pharma GmbH&Co.KG公司，規(guī)格 10 mg×10 片，劑量 10 mg/d，1 次/d）。所有患者連續(xù)治療6個月。

1.3 觀察指標 （1）測量兩組患者治療前后的收縮壓（SBP）和舒張壓（DBP）；（2）采用酶聯(lián)免疫法檢測兩組患者治療前后糖化血紅蛋白（HbAlC）和內(nèi)皮素（ET）；放射免疫法測定兩組患者治療前后尿微量白蛋白（mAlb）；（3）采用全自動生化分析儀檢測兩組患者治療前后血UA、血清白蛋白（ALB）、肌酐（Cr）、尿素氮（BUN）、24 h尿蛋白定量（24-UP）及LDL-C，根據(jù)Cockcroft-Gault公式計算患者腎小球濾過率（eGFR）；（4）評定兩組患者治療6個月后的療效。療效判定標準[6]：顯效為24-UP降低50%以上，BUN、Cr水平降低30%以上且臨床癥狀顯著改善；有效為24-UP降低30%以上，BUN、Cr水平得到一定程度改善且臨床癥狀好轉(zhuǎn)；無效為24-UP、BUN、Cr水平無變化且臨床癥狀加重。總有效率=（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。（5）觀察兩組患者治療期間不良反應的發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 18.0統(tǒng)計軟件。計量資料用表示，組內(nèi)治療前后比較采用配對t檢驗，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者SBP、DBP及HbA1C比較 兩組患者治療后的SBP、DBP、HbA1C較治療前均有所改善，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05）；聯(lián)合組患者治療后的SBP、HbA1C水平均低于厄貝沙坦組，差異均有統(tǒng)計意義（均P＜0.05）。見表 2。

2.2 兩組患者ET、UA、ALB比較 兩組患者ET、ALB及聯(lián)合組UA較治療前均有所改善，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05）；聯(lián)合組患者治療后ET、UA均低于厄貝沙坦組，而ALB高于厄貝沙坦組，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05）。見表3。

表2 兩組患者血壓、HbA1C變化情況比較

2.3 兩組患者 24-UP、mAlb、BUN、Cr、eGFR 比較 兩組患者 24-UP、mAlb、BUN、Cr、eGFR 均較治療前有所改善，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05）；聯(lián)合組患者治療后24-UP、Cr均低于厄貝沙坦組，eGFR高于厄貝沙坦組，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05）。見表4。

2.4 兩組患者臨床療效比較 治療6個月后，聯(lián)合組總有效率高于厄貝沙坦組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表6。

2.5 兩組患者不良反應情況 厄貝沙坦組患者出現(xiàn)頭暈2例，胃腸道反應1例，口干1例，總不良反應發(fā)生率為11.76%；聯(lián)合組患者出現(xiàn)頭暈2例，胃腸道反應1例，泌尿系感染1例，便秘1例，總不良反應發(fā)生率為14.71%。

3 討論

DKD是糖尿病的并發(fā)癥之一，也是導致慢性腎臟疾病的一個極其重要的病因[7]。隨著病情的進展，DKD后期需要透析或者腎移植，這會顯著增加患者的經(jīng)濟負擔。

厄貝沙坦是ARB說明書中唯一明確表示可以降低尿蛋白的藥物，其作為ARB類藥物，不僅可使DKD患者血壓下降，還可擴張腎血管，使尿蛋白顯著減少，提升治療效果[8]。DKD指南推薦ACEI/ARB類為DKD患者的首選治療藥物[1]。恩格列凈為SGLT-2抑制劑，其通過管球反饋（TGF）誘導入球小動脈血管調(diào)節(jié)，收縮入球小動脈，降低腎小球內(nèi)高壓[5，9]；而ACEI/ARB藥物是通過舒張出球小動脈從而降低腎小球壓力減少蛋白尿，保護腎臟，與SGLT-2抑制劑機制互補[10]，故而ARB聯(lián)合SGLT-2抑制劑治療DKD可提高腎小球內(nèi)壓正?；目赡苄?。ACEI/ARB類及SGLT-2抑制劑均可降低患者血壓和尿蛋白水平，但很多情況下單藥治療不能取得很好的療效[11]，且由于藥物不良反應的因素，ACEI和ARB類藥物不能聯(lián)用[6，12]。為此，本研究選用厄貝沙坦聯(lián)合恩格列凈治療DKD以期為DKD患者的治療提供依據(jù)。

蛋白尿及eGFR是DKD的重要標志，除國內(nèi)外使用的Cr、BUN等經(jīng)典指標外，ET系統(tǒng)代謝異常在DKD的發(fā)病過程發(fā)揮著重要作用[13]。ET有較強的收縮血管作用，它可使入球和出球小動脈收縮，減低腎血流量，并顯著影響腎小球濾過率[14]。此外，ET水平上升還可以促進腎小球系膜細胞的增殖和細胞外基質(zhì)的合成，加重DKD[15]。

表3 兩組患者ET、UA、ALB比較

表 4 兩組患者 24-UP、mAlb、BUN、Cr、eGFR 比較

表6 兩組患者臨床療效比較（例）

本研究結果顯示，治療6個月后，兩組患者腎功能各項指標均有所改善，而聯(lián)合組患者的ET、ALB、Cr、24-UP及eGFR水平較厄貝沙坦組改善更明顯。且聯(lián)合組患者總有效率為88.24%，明顯高于總有效率為67.65%的厄貝沙坦組患者。說明厄貝沙坦聯(lián)合恩格列凈能夠更好的控制蛋白尿，治療DKD效果更佳。

此外，本研究也證實了厄貝沙坦聯(lián)合恩格列凈能更好的控制患者的血糖、血壓。恩格列凈能使患者UA水平下降。有研究表明，SGLT-2抑制劑可以促進UA排泄，這或許也是其發(fā)揮腎臟保護作用的另一個途徑[16]。

綜上所述，厄貝沙坦聯(lián)合恩格列凈治療DKD的臨床療效優(yōu)于厄貝沙坦單獨治療，并有助于降血糖、降血壓，保護患者腎臟功能，且聯(lián)合用藥不良反應無明顯增加，值得進一步臨床大規(guī)模研究推廣。