林素涵 葉驊俊 潘景業(yè)

急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）是最常見、最嚴(yán)重的胃腸道疾病之一。AP首次發(fā)作的發(fā)生率為20/100 000[1]，10%～30%的AP患者可歸類為急性特發(fā)性胰腺炎（acute idiopathic pancreatitis，AIP）[2]。約 10%的 AP患者有可能發(fā)展為重度急性胰腺炎（severe acute pancreatitis，SAP），SAP 患者院內(nèi)病死率可達到 18%[3]。因此采用可靠的方法對AP患者進行早期風(fēng)險評估是必要的，可以改善患者預(yù)后。然而，目前臨床上無特定的臨床評分或單一標(biāo)志物可對AIP的嚴(yán)重程度進行有效評估。多項臨床研究結(jié)果顯示血清脂質(zhì)水平與AP的嚴(yán)重程度有關(guān)[4-6]，但目前沒有將血脂納入針對AIP的嚴(yán)重程度預(yù)測的研究中。本研究分析不同嚴(yán)重程度AIP患者的臨床指標(biāo)（包括血脂），擬建立一個對AIP的嚴(yán)重程度有預(yù)測價值的回歸模型，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 選取2012年1月至2016年1月溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院收治首次發(fā)生AIP的患者350例，其中男 221 例，女 129 例，年齡 18～91（49.47±17.08）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合國際指南診斷[7]；（2）年齡≥18 歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）發(fā)病時間＞72 h；（2）復(fù)發(fā)性胰腺炎；（3）有明確病因的AP，如膽源性AP、酒精性AP、高脂血癥性胰腺炎（hyperlipidemia pancreatitis，HLP）、暴飲暴食誘導(dǎo)的AP、外科手術(shù)及臨床操作因素導(dǎo)致的AP；（4）住院前長期口服降脂藥物；（5）暴發(fā)性胰腺炎；（6）合并肝、腎等臟器功能不全或癌癥；（7）妊娠期AP患者；（8）臨床資料不完整。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，所有患者簽署知情同意書。

1.2 定義和分類 根據(jù)2012年亞特蘭大分類修訂版和國際共識定義[7]，AP嚴(yán)重程度分為輕度急性胰腺炎（mild acute pancreatitis，MAP）、中度急性胰腺炎（moderately severe acute pancreatitis，MSAP）和 SAP，SAP 定義為存在持續(xù)性器官衰竭（≥48 h），其中若心血管、呼吸系統(tǒng)和腎臟3者之一的Marshall評分≥2分即為器官衰竭[8]。酒精性AP定義為患者在癥狀出現(xiàn)前48 h內(nèi)有飲酒史[9]。在排除膽源性、酒精性AP前提下，如果TG＞11.29 mmol/L（1 000 mg/dl），即為 HLP[10]。AIP 的定義為通過全面的病史、體格檢查、實驗室檢查和無創(chuàng)成像檢查（如腹部超聲檢查和CT檢查）無法得出病因診斷的AP[11]。如果受試者在過去的6個月內(nèi)經(jīng)常（每周1次或以上）飲酒，則將其歸類為長期飲酒者[12]。

1.3 方法 記錄患者一般情況（性別、年齡、發(fā)病天數(shù)、是否長期飲酒、BMI、發(fā)病誘因）、入院24 h內(nèi)首次實驗室血液檢查（TC、HDL-C、LDL-C、TG、血清白蛋白、ALT、AST）和入院24 h內(nèi)首次AP嚴(yán)重程度床邊指數(shù)（BISAP）評分。使用FS自動生化分析儀（美國Johnson&johnson公司）和市售試劑盒（日本Daiichi Pure Chemicals公司）直接測定HDL-C和LDL-C。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 25.0統(tǒng)計軟件。采用Shapiro-Wilk檢驗評估計量資料是否呈正態(tài)分布，符合正態(tài)分布的用表示，多組間比較采用單因素方差分析；不符合正態(tài)分布的用 M（P25，P75）表示，組間比較采用Kruskal-Wallis H檢驗。計數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗。采用二分類非條件logistic回歸分析篩選自變量，計算優(yōu)勢比（OR）和95%CI，并建立一個預(yù)測AIP嚴(yán)重程度的回歸模型。采用Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗和ROC曲線判斷模型的校準(zhǔn)度和效度。根據(jù)最大Youden指數(shù)確定最佳截點，并計算其靈敏度、特異度。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3組患者臨床指標(biāo)比較 本研究AIP患者中MAP組患者 264例（75.4%），MSAP組患者 49例（14.0%），SAP組患者37例（10.6%）。其中6例患者（1.71%）在住院期間死亡。3組 AIP患者的 BMI、TC、HDL-C、LDL-C、TG、白蛋白、AST和入院首次BISAP評分差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均 P＜0.05），見表 1。

2.3 多因素logistic回歸分析并建立預(yù)測模型 通過多因素logistic回歸分析上述有統(tǒng)計學(xué)差異的變量，發(fā)現(xiàn)HDL-C（OR=0.038，95%CI：0.010～0.145，P＜0.01）和LDL-C（OR=0.537，95%CI：0.352～0.820，P＜0.01）是SAP的獨立危險因素。將HDL-C（1.08 mmol/L）和LDL-C（2.70 mmol/L）的中位數(shù)作為切割點，將AIP分為兩組，兩組不同脂蛋白膽固醇水平下的AIP進行χ2分析如下：低水平HDL-C組（≤1.08 mmol/L）和高水平HDL-C組（＞1.08 mmol/L）中SAP患者比例為（18.9%比 2.3%），P＜0.01；低水平 LDL-C 組（≤2.70 mmol/L）和高水平LDL-C組（＞2.70 mmol/L）中SAP患者比例為（17.1%比4%），P＜0.01。采用多因素logistic回歸分析，建立預(yù)測AIP嚴(yán)重程度的回歸模型：logisitic（P）=2.222-3.259×HDL-C（mmol/L）-0.622×LDL-C（mmol/L）。

表1 3組急性特發(fā)性胰腺炎患者臨床指標(biāo)的比較

2.4 logistic回歸模型的校準(zhǔn)度和效度分析 Hosmer-Lemeshow檢驗表明模型擬合度高（P＞0.05）；logistic回歸模型對AIP嚴(yán)重程度有較好的預(yù)測價值（AUC=0.810，95%CI：0.738～0.883），其預(yù)測效度與 BISAP 評分相似（AUC=0.800，95%CI：0.732～0.868）?；貧w模型最佳截點為0.15,其靈敏度、特異度、最大Youden指數(shù)分別為 0.676、0.815、0.491。見圖 1、2。

圖1 logistic回歸模型Hosmer-Lemeshow檢驗

3 討論

圖2 logistic回歸模型和BISAP評分預(yù)測價值的ROC曲線

研究結(jié)果表明，入院24 h內(nèi)首次HDL-C（OR=0.038）和LDL-C（OR=0.537）是SAP的獨立危險因素。兩者組成的回歸模型對AIP的嚴(yán)重程度有較好的預(yù)測能力。Hosmer-Lemeshow檢驗P＞0.05和AUC=0.810表明了回歸模型有較好的校準(zhǔn)度和效度；回歸模型和BISAP評分對AIP的嚴(yán)重程度均有較好的預(yù)測能力。另外，通過單變量分析顯示SAP組患者的HDL-C和LDL-C水平均低于MAP、MSAP組。

國內(nèi)外多項臨床研究發(fā)現(xiàn)AP患者血清脂質(zhì)濃度會有所改變，且HDL-C和LDL-C低水平的AP患者發(fā)生SAP的風(fēng)險高[4-5]，這同本次研究結(jié)果一致。此外，Hong等[6]指出，入院后24 h內(nèi)低水平LDL-C（＜2.33 mmol/L）與SAP風(fēng)險增加相關(guān)。Zhang等[5]研究發(fā)現(xiàn)HDL-C對SAP的預(yù)測價值優(yōu)于LDL-C。導(dǎo)致AP中HDL-C和LDL-C降低的可能機制如下：（1）肝臟中脂蛋白合成的減少（TNF-α和IL-6可以劑量依賴性抑制載脂蛋白的合成方式）[13]；（2）分泌性磷脂酶A2（急性期蛋白）的過度表達誘導(dǎo)急性期反應(yīng)中HDL的快速分解代謝。HDL-C被證明具有抗氧化、中和內(nèi)毒素和抗炎特性[14]。既往臨床研究發(fā)現(xiàn)低水平的具有抗炎特性的HDL-C可以反過來導(dǎo)致更嚴(yán)重的全身炎癥反應(yīng)[15]，HDL-C水平低代表在AP中其抗炎功能減弱，這可能導(dǎo)致游離脂肪酸增加，酸性微環(huán)境和胰腺腺泡細胞被破壞[5]。LDL-C降低代表內(nèi)皮功能障礙，血管通透性增加，重要器官系統(tǒng)血容量不足以及免疫細胞釋放促炎和抗炎細胞因子[5]。

本研究排除了酒精誘導(dǎo)的AP和HLP等嚴(yán)重影響血脂水平的因素。因為長期飲酒與血清中血脂水平之間存在很強的相關(guān)性[16]，本次研究中3組AIP患者的長期飲酒量例數(shù)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。此外，既往較多研究依賴于AP的診斷代碼，其使用導(dǎo)致至少20%的錯誤分類偏倚，本研究避免了此種偏倚[17]。

本次研究為單中心回顧性研究，故具有一定的局限性。首先，本研究沒有分析每日飲酒量與血脂之間的相關(guān)性；其次，樣本量不足以進行亞組分析；且本研究回歸模型不適合復(fù)發(fā)性AIP患者。

綜上所述，本研究認(rèn)為HDL-C和LDL-C組成的logistic回歸模型，在一定程度上對AIP嚴(yán)重程度的預(yù)測提供依據(jù)。但此logistic回歸模型在AIP嚴(yán)重程度的評估價值仍需大量前瞻性臨床研究進一步證實。