楊潛前 曹金林 孫建良

體外循環(huán)心臟手術(shù)是一種有效的治療心血管疾病的手段[1]。由于實(shí)施體外循環(huán)心臟手術(shù)的過程中對(duì)機(jī)體的侵襲性較強(qiáng)，創(chuàng)傷較大，機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)較強(qiáng)烈，所以術(shù)后患者容易產(chǎn)生認(rèn)知功能障礙（postoperative cognitive dysfunction，POCD），并且在術(shù)后早期和長(zhǎng)期的發(fā)生率分別為53%～80%及20%～50%[2]。由于POCD發(fā)病機(jī)制較復(fù)雜，迄今為止臨床上沒有有效的治療方法，因此，對(duì)于POCD的早期預(yù)防和發(fā)現(xiàn)、保護(hù)和患者的認(rèn)知功能就顯得尤為重要。右美托咪定是一種新型的高選擇性的腎上腺素能α受體激動(dòng)劑，在神經(jīng)遞質(zhì)的調(diào)控過程中發(fā)揮著重要的作用，具有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛及無呼吸抑制等特征，特別對(duì)心、腦、肝、腎、腸道等器官具有保護(hù)作用[3]。通常成人對(duì)右美托咪定靜脈注射的負(fù)荷量為1 μg/kg，持續(xù)輸注劑量通常為0.2～0.7 μg/kg。有研究表明小劑量使用右美托咪定能夠引起患者血壓輕度下降、心輸出量減少，大劑量使用可能會(huì)造成患者血壓升高、反射性心率降低[4]。因此，本研究探討體外循環(huán)心臟手術(shù)麻醉時(shí)使用不同劑量右美托咪定對(duì)患者認(rèn)知功能、應(yīng)激反應(yīng)的影響，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 選取在2017年5月至2018年5月在杭州市第一人民醫(yī)院及浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院實(shí)施體外循環(huán)心臟手術(shù)的患者120例作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）美國麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)（American society of anesthesiologists，ASA）分級(jí)為Ⅱ～Ⅲ級(jí)；（2）經(jīng)過患者及其家屬同意，簽署知情同意書，并經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）患有精神疾病，長(zhǎng)期服用抗抑郁藥和鎮(zhèn)靜劑者；（2）嚴(yán)重營養(yǎng)不良、貧血及肝腎功能異常等疾病患者；（3）術(shù)前經(jīng)過簡(jiǎn)易精神狀態(tài)量表測(cè)量評(píng)定為POCD者；（4）伴有感染性疾病者。選取麻醉誘導(dǎo)前靜脈泵注右美托咪定0.5 μg/kg且0.1 μg/（kg·h）維持直到手術(shù)結(jié)束的40例患者作為低劑量組；靜脈泵注0.8 μg/kg且0.2 μg/（kg·h）維持直到手術(shù)結(jié)束的40例患者作為中劑量組；靜脈泵注1.0 μg/kg且0.3 μg/（kg·h）維持直到手術(shù)結(jié)束的40例患者作為高劑量組。其中低劑量組男24例，女 16例；年齡（46.24±5.58）歲；ASA 分級(jí)：Ⅱ級(jí) 21例，Ⅲ級(jí)19例；瓣膜置換術(shù)23例，冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)6例，先天性心臟病畸形矯正術(shù)5例，大血管手術(shù)6例。中劑量組男 23 例，女 17 例；年齡 40～72（46.26±5.56）歲；ASA分級(jí)：Ⅱ級(jí)22例，Ⅲ級(jí)18例；瓣膜置換術(shù)22例，冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)5例，先天性心臟病畸形矯正術(shù)6例，大血管手術(shù)7例。高劑量組男26例，女14例；年齡 45～70（46.30±5.60）歲；ASA 分級(jí)：Ⅱ級(jí) 23 例，Ⅲ級(jí)17例；瓣膜置換術(shù)24例，冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)4例，先天性心臟病畸形矯正術(shù)5例，大血管手術(shù)7例。3組患者性別、年齡及ASA分級(jí)以及手術(shù)類型等一般資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。

1.2 方法

1.2.1 麻醉方法 所有患者在進(jìn)入手術(shù)室后，常規(guī)監(jiān)測(cè)血壓、心電圖及脈搏氧飽和度。麻醉誘導(dǎo)使用枸櫞酸舒芬太尼注射液（宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司，國藥準(zhǔn)字H20054172）規(guī)格 2 ml:100 μg，3～4 μg/kg，維庫溴銨（宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司，國藥準(zhǔn)字H20133079）規(guī)格4 mg，0.1 mg/kg，丙泊酚（樂維靜，四川國瑞藥業(yè)有限責(zé)任公司，國藥準(zhǔn)字 H20040079），規(guī)格 10 ml，1.5 mg/kg。患者在氣管插管后連接麻醉機(jī)，術(shù)中麻醉維持使用丙泊酚3 mg/（kg·h），順式阿曲庫銨0.03～0.05 mg/（kg·h）。3組患者麻醉誘導(dǎo)前靜脈泵注上述不同劑量的右美托咪定（鹽酸右美托咪定注射液2 ml:200 μg，江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20090248）。

1.2.2 體外循環(huán) 體外循環(huán)使用德國Maquet公司生產(chǎn)的JostraHL20型的體外循環(huán)機(jī)，美國美敦力公司的成人膜式氧和器，動(dòng)脈端有微栓過濾器，采用非搏動(dòng)性灌注，2.0～2.5 L/（m2·min）灌流量，將平均動(dòng)脈壓維持在50～70 mmHg，預(yù)先充入晶膠體比例為3:1，體外循環(huán)術(shù)中保持中度的血液稀釋（維持紅細(xì)胞壓積為18%～24%），維持溫度在28～30℃，停機(jī)后按照肝素（肝素鈉注射液2 ml:1.25萬U，江蘇萬邦生化醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H32020612）（mg）:魚精蛋白（硫酸魚精蛋白注射液5 ml:50 mg，悅康藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國藥準(zhǔn)字H11020246）（mg）=1:1用量進(jìn)行中和。體外循環(huán)前根據(jù)患者在不同情況給予相應(yīng)的血管活性藥物，并且所有患者的手術(shù)由同一組人員完成。

1.3 觀察指標(biāo) （1）應(yīng)激反應(yīng)狀態(tài)指標(biāo)的測(cè)定：分別在麻醉后手術(shù)前（T0）、體外循環(huán)開始后 30 min（T1）、體外循環(huán)結(jié)束后 30 min（T2）、術(shù)后 6 h（T3）、術(shù)后 24 h（T4）采集所有患者外周靜脈血2 ml，靜置2 h，3 500 r/min離心15 min，分離血清保存在-20℃冰箱里。采用雙抗夾心酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清TNF-α、IL-6水平，試劑盒購自上海喬羽生物有限公司；采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清S100-β蛋白水平，試劑盒購自上海研域化學(xué)試劑有限公司；使用貝克曼庫爾特IMMAGE800全自動(dòng)特定蛋白分析儀檢測(cè)血清補(bǔ)體3、4水平，所使用試劑為配套試劑。以上操作皆按照試劑盒說明操作。（2）認(rèn)知功能的測(cè)定：分別在術(shù)前1 d與術(shù)后第1、4、7天采用簡(jiǎn)易精神狀態(tài)量表（mini-mental state examination，MMSE）檢測(cè)患者認(rèn)知功能，其判定標(biāo)準(zhǔn)為：總分30分，27～30分為正常，＜27分為POCD。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料用表示，多組間比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3組患者各時(shí)點(diǎn) TNF-α、IL-6、S100-β 蛋白、補(bǔ)體3及補(bǔ)體4水平比較 T0時(shí)3組患者在TNF-α、IL-6、S100-β蛋白、補(bǔ)體3及補(bǔ)體4水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均 P＞0.05）；而在 T1、T2、T3、T4時(shí)，低劑量組的TNF-α、IL-6、補(bǔ)體3及補(bǔ)體4水平均明顯高于中劑量組和高劑量組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），高劑量組的S100-β蛋白水平均明顯高于其他兩組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。見表1～5。

2.2 3組患者圍術(shù)期MMSE評(píng)分和POCD發(fā)生率比較 在術(shù)前1 d、術(shù)后第7天時(shí)，3組的MMSE評(píng)分比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）；在術(shù)后第1、4天時(shí)，高劑量組的MMSE評(píng)分均低于低劑量組和中劑量組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表6。在術(shù)前1天、術(shù)后第7天時(shí)，3組的POCD發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）；在術(shù)后第1、4天時(shí)，高劑量組的POCD發(fā)生率均高于低劑量組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均 P＜0.05），見表 7。

表1 3組患者各時(shí)點(diǎn)TNF-α比較（pg/ml）

表2 3組患者各時(shí)點(diǎn)IL-6比較（pg/ml）

表3 3組患者各時(shí)點(diǎn)S100-β比較（μg/L）

表4 3組患者各時(shí)點(diǎn)補(bǔ)體3比較（g/L）

表5 3組患者各時(shí)點(diǎn)補(bǔ)體4比較（g/L）

表6 3組患者圍術(shù)期的MMSE評(píng)分比較（分）

2.3 3組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 3組的不良反應(yīng)發(fā)生率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。見表8。

3 討論

POCD是體外循環(huán)心臟手術(shù)麻醉中容易出現(xiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥之一。POCD患者常常表現(xiàn)為記憶力減弱、注意力減退、人格改變及社交能力下降等。有研究表明，體外循環(huán)心臟手術(shù)在一定程度上可能使患者腦部形成微栓子，大腦低灌注，腦氧飽和度下降，炎性因子釋放及體溫反復(fù)波動(dòng)等病理、生理性改變，這些均是POCD發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素[5-7]。近幾年，許多臨床工作者對(duì)POCD的發(fā)病機(jī)制進(jìn)行了大量的研究[8-9]。

右美托咪定是α2受體激動(dòng)劑，與α2受體特異性結(jié)合后，能夠抑制去甲腎上腺素的釋放，產(chǎn)生交感阻滯、鎮(zhèn)靜和鎮(zhèn)痛的效果。陳秀輝等[10]和黃永軍等[11]研究表明右美托咪定具有保護(hù)腦功能和抑制炎性因子釋放的作用，可以在一定程度上降低POCD的發(fā)生率。Xu等[12]發(fā)現(xiàn)右美托咪定可改善全身麻醉下接受腹腔鏡卵巢囊腫切除術(shù)的老年患者的術(shù)后認(rèn)知功能，有效降低POCD的發(fā)生率，且無明顯或嚴(yán)重的不良反應(yīng)，究其原因可能是因?yàn)橛颐劳羞涠芙档蛧中g(shù)期的炎性反應(yīng)水平。本研究結(jié)果顯示在術(shù)后第1、4天，高劑量組的MMSE評(píng)分均低于低劑量組和中劑量組，3組患者在MMSE評(píng)分上差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且高劑量組的POCD發(fā)生率高于低劑量組，表明此研究中的低劑量組和中劑量組右美托咪定劑有助于改善患者在體外循環(huán)心臟手術(shù)后的POCD，降低其發(fā)生率。

TNF-α、IL-6是一類具有廣泛生物活性的細(xì)胞因子，其可以利用透過血腦屏障影響神經(jīng)系統(tǒng)的正常功能，造成中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥反應(yīng)的發(fā)生，進(jìn)而影響患者的認(rèn)知功能[13]。S100-β蛋白是一種酸性結(jié)合蛋白，主要存在于神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的胞液中，具有廣泛的生物學(xué)活性，影響神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖、分化。陳莉等[14]的研究提示血液中S100-β蛋白水平升高是中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷的血液生化指標(biāo)，具有較高的靈敏度和特異度。當(dāng)中樞神經(jīng)受到損傷時(shí)，S100-β蛋白會(huì)從細(xì)胞液中滲出進(jìn)入腦脊液，然后再通過血腦屏障進(jìn)入血液，從而導(dǎo)致外周血液中S100-β蛋白水平升高。本研究結(jié)果提示，T1、T2、T3、T4時(shí)低劑量組的 TNF-α、IL-6、補(bǔ)體 3 及補(bǔ)體4水平顯著高于中劑量組和高劑量組，且高劑量組的S100-β蛋白水平均明顯高于其他兩組，表明體外循環(huán)心臟手術(shù)患者在麻醉誘導(dǎo)前靜脈泵注右美托咪定能減輕患者的應(yīng)激反應(yīng)。

綜上所述，麻醉誘導(dǎo)前靜脈泵注0.5 μg/kg的右美托咪定，并且使用0.1 μg/（kg·h）直到手術(shù)結(jié)束能夠有效降低患者的POCD發(fā)生率，減輕患者的應(yīng)激反應(yīng)。