蔣海根 魏姣姣 施杰民 李偉平 張寶陽(yáng) 董權(quán) 朱偉華 劉江

食管胃靜脈曲張破裂出血（esophagogastric variceal bleeding，EVB）是肝硬化失代償期最常見(jiàn)且最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，肝硬化患者確診后10年和20年的靜脈曲張累積發(fā)生率分別為44%和53%，而肝硬化確診后未治療情況下首次靜脈曲張破裂出血的發(fā)生率達(dá)22%～61%，2年內(nèi)病死率高達(dá)24%～49%[1]。內(nèi)鏡現(xiàn)已成為治療食管胃靜脈曲張（gastroesophageal variceal，GOV）的重要手段。目前內(nèi)鏡治療主要有曲張靜脈套扎術(shù)（endoscopic variceal ligation，EVL）、硬化劑注射術(shù)（endoscopic injection sclerotherapy，EIS）、組織膠注射及鉗夾法等方法[2]。盡管國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)肝硬化伴GOV的內(nèi)鏡治療作了大量的探索與優(yōu)化，可是部分患者治療后仍有反復(fù)出血，或多次治療后GOV仍難以消失。GOV內(nèi)鏡治療的部位對(duì)療效具有顯著影響，李坪等[3]由此提出了內(nèi)鏡下精準(zhǔn)食管胃靜脈曲張斷流術(shù)（endoscopic selective varices devascularition，ESVD），該方法是組織膠聯(lián)合硬化劑技術(shù)的改良，可在術(shù)前精準(zhǔn)判斷GOV的來(lái)源及去路血管，術(shù)中精確封堵達(dá)到即時(shí)止血，同時(shí)也可最大程度地預(yù)防出血。本研究旨在比較ESVD與EIS治療肝硬化GOV1型伴（或不伴）GOV2型出血的療效。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 選取湖州市中心醫(yī)院2016年1月至2019年1月收治的肝硬化GOV患者54例，其中采用ESVD治療的患者有25例，采用EIS治療的患者有29例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)檢查證實(shí)為肝硬化；（2）經(jīng)胃鏡檢查見(jiàn)中、重度GOV伴或不伴出血，為GOV1型伴（或不伴）GOV2型；（3）既往或近期有GOV破裂出血病史。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）胃或十二指腸疾病導(dǎo)致的出血，有食管狹窄等禁忌證；（2）合并心腦血管、肺、腎、造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)疾病或病史者；（3）精神病患者和智力、語(yǔ)言障礙者；（4）妊娠或哺乳期或準(zhǔn)備妊娠婦女。兩組患者一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表1。本研究經(jīng)湖州市中心醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者及其家屬均簽署知情同意書。

1.2 治療方法

1.2.1 術(shù)前準(zhǔn)備 擇期胃鏡，術(shù)前常規(guī)禁食6 h、補(bǔ)充血容量、止血等，在患者血壓穩(wěn)定及一般情況和生命體征允許的條件下進(jìn)行手術(shù)，患者取左側(cè)臥位，口服西甲硅油祛泡劑10 ml（術(shù)前5～10 min給藥），口咽部行黏膜局部麻醉，采用丙泊酚靜脈麻醉并于胃鏡下操作。急診止血時(shí)，以非靜脈麻醉胃鏡下操作。

1.2.2 材料 硬化劑：聚桂醇注射液（陜西天宇制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字 H20080445，規(guī)格：10 ml:100 mg）；組織膠（Histoacryl）[貝朗醫(yī)療西班牙股份有限公司，貝朗醫(yī)療（上海）國(guó)際貿(mào)易有限公司，國(guó)械注進(jìn)20163651667，規(guī)格：0.5 ml/支]；注射針：NET2422-C4（德國(guó) ENDOFLEX有限責(zé)任公司）；胃鏡：GIF-Q260J（日本OLYMPUS公司）。

1.2.3 ESVD組 對(duì)GOV1型伴（或不伴）GOV2型患者，采用一次性穿刺針注射硬化劑+組織膠+0.9%氯化鈉注射液（三明治法）治療。術(shù)前根據(jù)門靜脈CT所示判斷胃內(nèi)血管的入支與出支，在胃底小彎側(cè)或大彎側(cè)的入支采用三明治法，自賁門遠(yuǎn)端多點(diǎn)注射，阻斷匯入賁門近端曲張靜脈血流。若術(shù)前判斷存在胃腎靜脈分流，則在入支、出支曲張靜脈先給予金屬夾減緩或阻斷血流，后續(xù)方法同前。每次治療時(shí)硬化劑注射液不超過(guò)40 ml。

1.2.4 EIS組 對(duì)GOV1型伴（或不伴）GOV2型患者，采用一次性穿刺針注射硬化劑。急診止血時(shí)，在曲張靜脈破口遠(yuǎn)端注射硬化劑后，分點(diǎn)注射曲張靜脈。非急診止血時(shí)，先注射重度曲張靜脈或左側(cè)壁曲張靜脈，然后注射其他曲張靜脈。每次治療時(shí)硬化劑注射液不超過(guò)40 ml。

1.2.5 隨訪 每組患者首次治療1個(gè)月后復(fù)查胃鏡，并根據(jù)GOV情況決定是否需再次給予上述內(nèi)鏡治療。隨訪6個(gè)月以上時(shí)需觀察GOV復(fù)發(fā)及再出血情況，并記錄隨訪術(shù)后β受體阻滯劑使用、治療次數(shù)、有無(wú)食管狹窄、穿孔、縱隔炎及異位栓塞等并發(fā)癥及死亡情況。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 兩組患者各時(shí)期GOV止血率 包括即時(shí)、近期及遠(yuǎn)期止血率。首次內(nèi)鏡治療后72 h內(nèi)無(wú)活動(dòng)性出血，血壓、脈搏穩(wěn)定，無(wú)嘔血、黑便及Hb下降不超過(guò)30 g/L者，為即時(shí)止血成功者，即時(shí)止血率=該組即時(shí)止血成功例數(shù)/該組患者總例數(shù)×100%；治療后72 h～6周內(nèi)無(wú)活動(dòng)性出血，血壓、脈搏穩(wěn)定，無(wú)嘔血、黑便及Hb下降不超過(guò)30 g/L，為近期止血成功者，近期止血率=該組近期止血成功例數(shù)/該組患者總例數(shù)×100%；治療后6周～6個(gè)月內(nèi)無(wú)活動(dòng)性出血，血壓、脈搏穩(wěn)定，無(wú)嘔血、黑便及Hb下降不超過(guò)30 g/L，為遠(yuǎn)期止血成功者，遠(yuǎn)期止血率=該組遠(yuǎn)期止血成功例數(shù)/該組患者總例數(shù)×100%。

1.3.2 兩組患者GOV好轉(zhuǎn)率 內(nèi)鏡治療6個(gè)月后，內(nèi)鏡下判斷GOV嚴(yán)重程度由中度轉(zhuǎn)為輕度或基本消失者，或重度轉(zhuǎn)為輕、中度或基本消失者，為GOV好轉(zhuǎn)者，GOV好轉(zhuǎn)率=該組GOV好轉(zhuǎn)例數(shù)/該組患者總例數(shù)×100%。

表1 兩組患者一般資料比較

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)和Fisher確切概率法。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者各時(shí)期GOV止血率比較 兩組患者各時(shí)期GOV止血率比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組各時(shí)期GOV止血率比較[例（%）]

2.2 兩組患者GOV好轉(zhuǎn)率比較 根據(jù)隨訪6個(gè)月后的內(nèi)鏡檢查結(jié)果，EIS組GOV好轉(zhuǎn)率為37.9%（11/29），ESVD組GOV好轉(zhuǎn)率為68.0%（17/25），兩組患者GOV好轉(zhuǎn)率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.862，P＜0.05）。

2.3 隨訪 ESVD組及EIS組出現(xiàn)術(shù)后胸骨后隱痛不適者分別為2例和1例；EIS組出現(xiàn)食管狹窄1例。另外，ESVD組死亡2例（8.0%）、EIS組死亡5例（17.2%）。

3 討論

目前關(guān)于ESVD對(duì)GOV好轉(zhuǎn)率及止血率的療效分析，國(guó)內(nèi)研究尚不多，尤其遠(yuǎn)期療效需要進(jìn)一步明確。而且，此方法需要在胃曲張靜脈注入較多的組織膠，組織膠用量如何控制以及安全性都也有待于進(jìn)一步明確。

關(guān)于內(nèi)鏡下注射組織膠治療胃靜脈曲張的遠(yuǎn)期療效和安全性，有學(xué)者觀察了10年間85例胃靜脈曲張接受注射組織膠內(nèi)鏡治療的患者，隨訪中位時(shí)間為24.5個(gè)月，每次治療注射組織膠的平均體積為1.43 ml，止血成功率為98.6%，再出血發(fā)生率29.2%，治療失敗相關(guān)病死率為1.4%，主要死亡原因是肝癌或肝衰竭，研究報(bào)導(dǎo)了合并肝癌或GOV2型的患者再出血率較高[2]。本研究ESVD治療病例中，術(shù)前存在胃腎靜脈分流的患者在內(nèi)鏡治療時(shí)，預(yù)先在入支或出支曲張靜脈給予金屬夾減緩血流或阻斷血流，以期更好地保證治療的安全性，減少栓塞及大出血等并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)也有利于掌握組織膠的合理用量。章復(fù)龍等[4]回顧分析胃鏡下組織膠聯(lián)合金屬夾治療GOV1型患者21例，隨訪6個(gè)月發(fā)現(xiàn)此方法較單獨(dú)使用組織膠注射胃靜脈曲張安全性更好、療效更佳、并發(fā)癥更少。需要注意的是，金屬夾應(yīng)選擇黏膜下的曲張靜脈，不適于黏膜表層的血管，以免造成術(shù)中大出血。近期一項(xiàng)多中心研究觀察了金屬夾輔助組織膠治療胃靜脈曲張合并胃腎分流患者61例，再出血發(fā)生率22.8%（13/57），術(shù)后1個(gè)月胃靜脈曲張消除率為90.9%（30/33），無(wú)栓塞等嚴(yán)重并發(fā)癥[5]。

近年來(lái)，有部分學(xué)者采用ESVD治療肝硬化GOV出血患者取得了一些成效，并進(jìn)行相關(guān)報(bào)導(dǎo)。曹傳坤等[6]通過(guò)ESVD技術(shù)采用硬化劑+組織膠+空氣+0.9%氯化鈉溶液的改良三明治法注射治療180例GOV患者，術(shù)后隨訪2周、3個(gè)月，療效及止血率優(yōu)于傳統(tǒng)治療組（碘油+組織膠+碘油），兩組術(shù)后均無(wú)嚴(yán)重并發(fā)癥。邊芬等[7]以ESVD技術(shù)采用硬化劑+組織膠+硬化劑注射（B組）治療142例胃靜脈曲張出血患者（GOV1/2/3型及IGV1型），療效優(yōu)于碘油+組織膠+碘油傳統(tǒng)三明治法（A組），A 組每例總組織膠用量 1～6（2.42±0.96）ml，每次注射1～4（1.55±0.63）ml；B 組每例總組織膠用量 1～4.5（2.31±0.85）ml，每次注射 0.5～3（1.52±0.53）ml，術(shù)后未出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥，但有較高的潰瘍發(fā)生率。胡居龍等[8]通過(guò)ESVD技術(shù)采用硬化劑+組織膠+硬化劑注射治療146例GOV出血患者（未細(xì)分GOV分型），隨訪1周、1、3個(gè)月后發(fā)現(xiàn)治療組曲張靜脈消失率顯著增加，病死率顯著下降。但上述研究因隨訪時(shí)間較短，無(wú)法評(píng)估期遠(yuǎn)期效果，如能隨訪至6個(gè)月以上，有可能得到更可靠的結(jié)果；此外，若能對(duì)GOV分型進(jìn)行針對(duì)性分析，研究結(jié)果可靠性也將進(jìn)一步提高。

為了更好地觀察ESVD的療效，尤其是遠(yuǎn)期療效，將采用ESVD治療的25例肝硬化GOV1型伴（或不伴）GOV2型患者以及采用EIS治療的29例患者進(jìn)行術(shù)后6個(gè)月以上隨訪，發(fā)現(xiàn)兩組GOV即時(shí)止血率、近期止血率、遠(yuǎn)期止血率比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；兩組GOV好轉(zhuǎn)率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

綜上所述，ESVD比EIS有較高的GOV好轉(zhuǎn)率，值得在GOV1型伴（或不伴）GOV2型靜脈曲張治療中推廣。此外，還有一些問(wèn)題值得進(jìn)一步探討，例如前期內(nèi)鏡治療次數(shù)是否為遠(yuǎn)期再發(fā)出血的危險(xiǎn)因素之一，GOV止血率高是否受病情本身嚴(yán)重程度影響從而導(dǎo)致治療次數(shù)減少，這些都需要后期大樣本數(shù)據(jù)進(jìn)一步研究。最近一項(xiàng)隊(duì)列研究顯示，超聲內(nèi)鏡檢查可以有效地預(yù)測(cè)GOV復(fù)發(fā)，其中Child-pugh評(píng)分、食管周圍和食管旁靜脈是與GOV復(fù)發(fā)相關(guān)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，在未來(lái)的臨床研究中可以優(yōu)先考慮超聲內(nèi)鏡檢查GOV的復(fù)發(fā)[9]。