曾祥川 李林河 藺鵬陽 關(guān)景 王忠

832002 石河子大學(xué)醫(yī)學(xué)院(曾祥川、李林河、藺鵬陽、關(guān)景)；832002 石河子大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院心內(nèi)科(王忠)

研究表明，亞臨床甲狀腺功能減退(簡稱“亞臨床甲減”)與冠心病的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)[1-2]。亞臨床甲減是以血液中促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)水平升高，游離三碘甲狀腺原氨酸(free triiodothyronine，F(xiàn)T3)、游離甲狀腺素(free thyroxine，F(xiàn)T4)在正常范圍為特點的內(nèi)分泌代謝性疾病，臨床上缺乏明顯的癥狀與體征，或僅有輕微的甲減癥狀，主要依靠實驗室檢查來診斷[3]。據(jù)報道，亞臨床甲減在我國普通人群中的發(fā)病率為3%，在超過65歲的人群中發(fā)病率達(dá)到了16%，而在60歲以上的老年女性患者中發(fā)病率高達(dá)20%[4]。有研究表明，血液中TSH水平升高與高血壓[5]、血脂異常[5]、凝血功能紊亂[5]及血管內(nèi)皮功能損傷[6]有關(guān)，而這些因素可能加快動脈粥樣硬化進(jìn)展，從而對冠心病患者的治療及預(yù)后造成不利影響[7]。目前國內(nèi)關(guān)于亞臨床甲減與急性冠狀動脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)患者預(yù)后的相關(guān)性研究報道較少，本研究旨在探討亞臨床甲減與ACS患者預(yù)后的相關(guān)性。

1 對象和方法

1.1 研究對象

本研究為回顧性隊列研究。選擇2017年1月至2018年12月在我院心內(nèi)科住院并行冠狀動脈造影的ACS患者323例，進(jìn)行平均426 d的隨訪，隨訪過程中失訪26例，失訪率8%，最終入組297例，其中男性175例，女性122例，平均年齡(61.4±10.3)歲，根據(jù)是否合并亞臨床甲減分為亞臨床甲減組(113例)和甲功正常組(184例)。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合ACS診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]；(2)所有患者在入院后進(jìn)行了甲狀腺功能的檢測；(3)亞臨床甲減診斷標(biāo)準(zhǔn)：TSH超過參考值范圍上限(>4.5 mIU/L)，而血清FT4在正常參考值范圍之內(nèi)[9]。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)臨床資料不完善；(2)年齡大于80歲或小于18歲；(3)隨訪期間失訪；(4)甲狀腺功能亢進(jìn)癥和臨床甲狀腺功能減退患者；(5)子宮切除術(shù)、乳腺切除術(shù)、甲狀腺切除術(shù)等可能引起甲狀腺激素變化的重大手術(shù)病史；(6)近3個月服用胺碘酮、碘劑、鋰劑、甲氧氯普胺等藥物；(7)垂體瘤及惡性腫瘤患者，嚴(yán)重肝腎功能不全；(8)隨訪期間發(fā)生其他重大意外事件，影響觀察結(jié)果。本研究符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)要求。

1.2 方法

入院后收集所有患者的一般臨床資料，包括性別、年齡、身高、體重、吸煙史、高血壓病史、糖尿病病史、卒中病史、入院時的心率、入院時的收縮壓及舒張壓等，記錄所有患者的TSH、FT3、FT4及其他各項生化指標(biāo)。

1.3 隨訪及記錄主要不良心血管事件(MACE)

出院后所有患者通過門診復(fù)診、住院評估或電話等隨訪，隨訪截止日期為2019年8月30日。在隨訪中觀察MACE發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組一般臨床資料比較

與甲功正常組比較，亞臨床甲減組患者的年齡更大，女性患者的比例更高，TSH水平明顯增高，而FT4處于較低水平，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(均為P<0.05)，兩組其他一般臨床資料及實驗室參數(shù)比較無統(tǒng)計學(xué)差異(均為P>0.05)，見表1。

2.2 兩組患者M(jìn)ACE事件的比較

兩組患者再發(fā)心絞痛、非致死性卒中、再次血運重建及心原性死亡發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，而在總MACE事件及心力衰竭的發(fā)生率的比較上，亞臨床甲減組高于甲功正常組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(均為P<0.001)，見表2。

表1 兩組患者的一般臨床資料比較

表2 兩組患者M(jìn)ACE事件的比較

2.3 MACE事件相關(guān)影響因素的分析

以是否發(fā)生MACE(0=否，1=是)為因變量，以年齡、性別、BMI、高血壓、糖尿病、亞臨床甲減、空腹血糖、入院收縮壓、入院舒張壓為自變量建立二元logistic回歸模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，亞臨床甲減、空腹血糖水平及入院舒張壓水平是ACS患者出院后短期內(nèi)發(fā)生MACE事件的獨立危險因素，見表3。

表3 發(fā)生MACE事件的二元logistic回歸分析

2.4 不同年齡組間TSH水平的比較

按照年齡水平把患者分為老年組(年齡≥60歲)與中青年組(年齡<60歲)，比較不同年齡組中MACE組與非MACE組組間TSH水平的差異，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩個年齡組中MACE組的TSH水平均高于非MACE組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P值分別為0.007和0.020)，見圖1。

圖1 血清TSH水平在不同年齡組中的差異

2.5 不同指標(biāo)預(yù)測ACS患者院外短期MACE事件的價值

ROC曲線結(jié)果提示，TSH與FPG的曲線下面積分別為0.628(95%CI：0.552～0.704)和0.579(95%CI：0.501～0.656)。根據(jù)約登指數(shù)求得TSH的最佳診斷界值為4.41 mIU/L，靈敏度為56.6%，特異度為68.7%；FPG的最佳診斷界值為6.45 mmol/L，靈敏度為34.6%，特異度為80.1%，而入院舒張壓的預(yù)測價值無統(tǒng)計學(xué)意義。進(jìn)一步以是否出現(xiàn)MACE為因變量，以TSH與FPG為自變量建立二元logistic回歸模型， 計算TSH+FPG聯(lián)合預(yù)測指標(biāo)[10]，代入ROC曲線，結(jié)果顯示曲線下面積為0.656(95%CI：0.580～0.732)，見圖2。

圖2 各指標(biāo)對MACE事件的預(yù)測價值

3 討論

本研究結(jié)果顯示，MACE組的亞臨床甲減發(fā)生率、血清TSH水平、FBG水平、入院收縮壓水平及入院舒張壓水平均高于非MACE組，在校正了年齡、性別、BMI、高血壓、糖尿病后，進(jìn)一步行l(wèi)ogistic回歸顯示，亞臨床甲減、FBG、入院舒張壓是ACS患者發(fā)生MACE事件的獨立危險因素，提示該三項指標(biāo)可能對ACS患者的預(yù)后具有一定預(yù)測作用，這與之前的同類研究結(jié)果相似[11]。為了明確各指標(biāo)對MACE事件的預(yù)測價值，再次對各指標(biāo)繪制ROC曲線，結(jié)果顯示TSH對ACS患者短期MACE事件的預(yù)測價值最高，曲線下面積為0.628(95%CI：0.552～0.704)，聯(lián)合FBG檢測，其預(yù)測價值可進(jìn)一步提高，曲線下面積為0.656(95%CI：0.580～0.732)。

亞臨床甲減與ACS患者的不良心血管事件的相關(guān)性機制可能有：(1)升高的TSH可能影響血管內(nèi)皮細(xì)胞合成與分泌血管活性物質(zhì)，而內(nèi)皮細(xì)胞通過分泌擴血管物質(zhì)(如一氧化氮、前列環(huán)素、內(nèi)皮衍生的超極化因子)及縮血管物質(zhì)(如內(nèi)皮素)對血管進(jìn)行局部調(diào)節(jié)。當(dāng)內(nèi)皮細(xì)胞受損時，上述平衡被打破，可導(dǎo)致血管舒縮異常、凝血異常、誘導(dǎo)血栓形成及血管平滑肌增殖等，進(jìn)而加速動脈粥樣硬化及動脈斑塊形成的進(jìn)程[12]；(2)亞臨床甲減與慢性炎癥反應(yīng)有關(guān)。慢性潛在的炎癥可誘導(dǎo)多種細(xì)胞因子產(chǎn)生粘附分子的表達(dá)，成為刺激動脈粥樣硬化炎癥反應(yīng)的始動因子。炎癥因子C反應(yīng)蛋白增高，尤其是高水平的高敏C反應(yīng)蛋白，預(yù)示著患者心肌梗死的風(fēng)險增高，也與ACS結(jié)局相關(guān)[13]；(3)氧化應(yīng)激是由于體內(nèi)氧化與抗氧化作用失衡，導(dǎo)致大量活性氧自由基堆積，而亞臨床甲減患者常合并脂代謝紊亂，高水平的低密度脂蛋白在活性氧自由基的作用下成為氧化型低密度脂蛋白，促進(jìn)動脈粥樣硬化斑塊的發(fā)生和發(fā)展。亞臨床甲減可增加心臟對氧化應(yīng)激的敏感性，引發(fā)DNA損傷、線粒體功能障礙、活性氧自由基生成和細(xì)胞損傷，進(jìn)而引發(fā)心肌重構(gòu)和心力衰竭[14]；(4)亞臨床甲減患者常合并傳統(tǒng)心血管危險因素，如高血壓[5]、血脂代謝紊亂[5，15]等。一項回顧性研究[16]表明，與甲功正常者相比，合并亞臨床甲減的原發(fā)性高血壓患者的動脈粥樣硬化程度更重，這提示亞臨床甲減可在原有危險因素的基礎(chǔ)上進(jìn)一步促進(jìn)動脈粥樣硬化斑塊的形成，進(jìn)而影響冠狀動脈血流灌注。

一項研究納入4 748例急性心肌梗死后行急診介入治療的患者，隨訪后發(fā)現(xiàn)，TSH水平升高與急性心肌梗死患者術(shù)后預(yù)后不良密切相關(guān)，并可作為該類患者全因死亡的一項重要預(yù)測因子[17]。本研究通過對ACS患者進(jìn)行年齡分組后發(fā)現(xiàn)，在不同的年齡組中，血清TSH水平與ACS患者的短期MACE事件的發(fā)生仍然有明顯的相關(guān)性，且這種關(guān)系不因年齡而改變，進(jìn)一步證實了TSH對ACS患者預(yù)后的預(yù)測價值。

總之，ACS患者合并亞臨床甲減多提示預(yù)后不良，TSH可能是預(yù)測ACS患者M(jìn)ACE事件發(fā)生的一個有效指標(biāo)，聯(lián)合FBG后的預(yù)測效力更高。本研究也存在一些不足，首先，影響ACS患者預(yù)后的因素較多，在二元logistic回歸模型中，雖然本研究對混雜因素進(jìn)行了校正，但仍不能排除有此類因素的影響；其次，本研究樣本量較小，關(guān)于亞臨床甲減與ACS患者預(yù)后的關(guān)系仍需要大樣本、多中心研究來證實。

利益沖突：無