黃英， 羅明， 楊志勇

(1.上海交通大學附屬新華醫(yī)院崇明分院 腫瘤內科， 上海 202150; 2.上海交通大學附屬新華醫(yī)院崇明分院 神經外科， 上海 202150)

膠質瘤是一種發(fā)病較為緩慢、但惡性程度相對較高的顱內常見原發(fā)性腫瘤，膠質瘤的發(fā)病率隨年齡增長而增加，在我國，隨著老齡化進程的加快，膠質瘤患者也逐年增多[1]。目前手術切除病灶是臨床首選治療腦膠質瘤的方式，但手術很難將病灶徹底清除，術后仍然需要輔助放化療[2-3]，而放化療常出現不同程度的放射性腦損傷和腦水腫，對患者神經功能及遠期預后造成較大的影響[4]。目前臨床針對放化療后腦水腫，常采用脫水劑及糖皮質激素治療，但有部分患者的脫水效果不佳或產生激素依賴[5]。貝伐珠單抗(BEV)是一種靶向血管內皮生長因子的單克隆抗體，對膠質瘤放化療后病情進展患者的治療效果較好，亦對改善放射性腦損傷也有一定作用[6]，但關于其對膠質瘤放化療腦水腫的療效及神經功能的影響研究較少。替莫唑胺(TMZ)是口服型烷化劑類抗腫瘤藥物，能較快通過患者血腦屏障，是目前膠質瘤化療的有效藥物[7]。本研究將收治的60例膠質瘤放化療后腦水腫患者均分為對照組和觀察組，分別采用單一BEV及BEV聯合TMZ進行治療，探討B(tài)EV聯合TMZ對膠質瘤放療后腦水腫的改善作用及對神經功能的影響，報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年9月—2019年9月收治的60例術后行放化療的膠質瘤患者作為研究對象，納入標準：(1)經術后病理檢查確診為高級別膠質瘤[8]；(2)放化療后出現難治性腦水腫；(3)預計生存時間在3個月以上；(4)患者知情并簽署知情同意書。排除標準：(1)生命體征不穩(wěn)定者，急性腦疝、膠質瘤復發(fā)患者；(2)入組前有使用過BEV者；(3)合并明顯肝腎功能、血常規(guī)異常，凝血功能障礙、心梗、高血壓及血栓等患者；(4)存在放化療相關禁忌癥患者。按照隨機數字表法將患者分為觀察組和對照組，每組30例。觀察組：男18例、女12例，年齡(55.17±6.98)歲；腫瘤位置，前額葉7例、頂葉6例、顳葉12例、枕葉2例、中線3例；WHO分級，3級19例、4級11例；腫瘤分型，多形性膠質母細胞瘤23例、星形細胞瘤7例。對照組：男15例、女15例，年齡(54.26±7.02)歲；腫瘤位置，前額葉6例、頂葉8例、顳葉10例、枕葉4例、中線2例；WHO分級，3級17例、4級13例；腫瘤分型，多形性膠質母細胞瘤20例、星形細胞瘤10例。2組患者性別、年齡、腫瘤位置、分型、WHO分級等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

1.2 方法

所有患者均行腫瘤切除術，術后采用TMZ同步放化療序貫TMZ輔助化療6個周期以上。對照組：口服TMZ(江蘇天士力帝益藥業(yè)有限公司，國藥準字H20060880)同步放療，按體表面積服用75 mg/(m2·d)，共用42 d；放療結束后口服TMZ，150 mg/(m2·d)連續(xù)治療5 d，共治療1個周期(28 d)；若在第1周期的最后1周到第2個周期第1天內測得患者的絕對中性粒細胞≥1.5×109個/L、血小板≥1×1011個/L，則從第2個周期劑量調整為200 mg/(m2·d)；之后每周測定1次，在任意周期內測得中性粒細胞<1.0×109個/L、血小板<0.5×1011個/L，則下個周期藥物劑量減少50 mg/(m2·d)，但不得低于100 mg/(m2·d)，共治療6個周期。觀察組：在放療結束后對照組放化療的基礎上，聯合BEV注射液(羅氏制藥有限公司)3 mg/(kg·d)靜脈滴注，分別于每個周期(28 d)的第14、28天給藥1次，共治療6個周期。針對放化療前腦水腫帶寬度>4 cm患者，可先用TMZ治療1個周期后再同步放化療。

1.3 觀察指標

1.3.1臨床療效 分別于治療前及治療結束時參考文獻[5]評估療效：完全緩解(CR)，病灶完全消失、且4周內未復發(fā)、臨床癥狀減輕或穩(wěn)定；部分緩解(PR)，病灶無明顯進展、臨床癥狀穩(wěn)定；穩(wěn)定(SD)，病灶增大低于10%或縮減低于50%、4周內無明顯進展、臨床癥狀穩(wěn)定；進展(PD)，病灶未縮小甚至增加、臨床癥狀惡化。根據療效計算疾病控制率，總有效率=(CR例數 +PR例數)/總例數×100%。

1.3.2腦水腫帶寬度 分別于治療前及治療結束時進行磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)掃描觀察腫瘤，并行MRI-T2加權成像測量腦水腫帶寬度。

1.3.3神經功能 采用腦卒中量表(NIH stroke scale，NIHSS)評價患者神經功能缺損程度[9]，量表包括意識、語言、肌力等共15項，總分42分，分數越高提示患者神經功能越差。采用改良認知評估量表(addenbrooke cognitive examination-revised，ACE-R)評價語言流利性[10]，量表總分14分，分數越高提示患者語言流利性越好，<3分為語言流利性極差。

1.3.4生活質量 采用癌癥患者生命質量量表(eurpeanorganizaion for reserch and teatmentof cancer quality of lileqestionaire C30, EORTIC QLQ-C30)評價患者生活質量[11]，量表包括1個整體生存質量、5個功能領域和3個癥狀領域，功能領域包括軀體、情感、認知、社會、角色功能，癥狀領域包括惡心嘔吐、疼痛、疲勞。每項0～100分，功能領域分數越高提示患者生活質量越好，癥狀領域分數越低提示患者生活質量越好。

1.3.5不良反應 記錄患者在用藥過程中出現的高血壓、白細胞減少、蛋白尿、發(fā)熱及腹瀉等不良反應。

1.4 統(tǒng)計學分析

2 結果

2.1 臨床治療效果

結果顯示，治療后觀察組患者疾病控制效率(53.3%)高于對照組(26.7%)，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=4.444，P=0.035；表1)。MRI增強顯示，治療前，對照組左側顳葉腫瘤假性進展、觀察組MRI增強提示腫瘤殘余和假性進展；治療后，2組左顳葉腫瘤強化灶明顯縮小(圖1)。MRI-T2WI顯示，治療前，對照組左顳葉腦水腫Ⅱ～Ⅲ級、觀察組左半球腦水腫Ⅲ級；治療后，2組腦水腫Ⅰ級、水腫明顯消退(圖1)。

表1 2組患者臨床治療效果比較[n(%)]Tab.1 Comparison of clinical efficacy between two groups[n(%)]

注：A、B為對照組，C、D為觀察組，A、C為治療前，B、D為治療后。圖1 治療前后2組患者腫瘤強化灶及腦水腫影像學表現Fig.1 Images of tumor enhancement and cerebral edema of two groups before and after treatment

2.2 腦水腫帶寬度

結果顯示，2組患者治療前腦水腫帶寬度比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后2組患者腦水腫帶寬度均較治療前降低、且觀察組低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。見表2。

表2 治療前后2組腦水腫帶寬度比較Tab.2 Comparison of brain edema band width between two groups before and

2.3 NIHSS和ACE-R評分

結果顯示， 2組患者治療前NIHSS和ACE-R評分比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后兩組患者NIHSS評分均較治療前降低、ACE-R評分均較治療前升高，且觀察組NIHSS評分低于對照組、ACE-R評分高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 治療前后2組患者NIHSS和ACE-R評分比較分)Tab.3 Comparison of NIHSS and ACE-R scores between two groups before and after

2.4 EORTIC QLQ-C30評分

結果顯示， 2組患者治療前EORTIC QLQ-C30各領域評分比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后，2組患者整體生存質量、功能領域評分較治療前升高、癥狀領域評分均較治療前降低，且觀察組改變大于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 治療前后2組生活質量評分比較分)Tab.4 Comparison of life quality scores between two groups before and after

2.5 不良反應

結果顯示，治療期間2組患者發(fā)生高血壓、蛋白尿、發(fā)熱、白細胞減少、腹瀉等不良反應發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表5。

表5 治療期間2組不良反應發(fā)生率比較[n(%)]Tab.5 Comparison of the incidence rate of adverse reactions between two groups during treatment[n(%)]

3 討論

膠質瘤起源于神經上皮細胞，臨床多見神經膠質瘤，可由顱內壓增高引發(fā)患者頭暈、惡心及視力下降等臨床癥狀，還可因腫瘤壓迫引發(fā)癲癇、癱瘓等嚴重神經功能缺損問題[12-13]。膠質瘤按照其惡性程度可分為低級別和高級別，其中高級別膠質瘤腫瘤生長速度較快，患者預后較差[14]。目前采用手術切除病灶是臨床首選治療方式，但手術很難將病灶徹底清除，術后仍然需要輔助放化療[2-3]。臨床工作發(fā)現，輔助化療可有效延長膠質瘤患者生存期，因此尋找一種低毒高效的化療藥物具有一定臨床意義。

TMZ是第2代烷化劑類藥物，具有放療增敏性和廣譜抗腫瘤性，經口服后可迅速吸收，具有較好的生物利用率，目前已經成為高級別膠質瘤術后化療的首選藥物[15]。盡管TMZ治療對控制膠質瘤復發(fā)進展有效，但長期服用可產生一定的耐藥性。BEV是一種靶向血管內皮生長因子的單克隆抗體，早在2009年FDA就批準了BEV用于膠質瘤的治療，目前已經發(fā)現其對疾病具有較好的控制效果。但有研究發(fā)現，單獨使用BEV治療膠質瘤無法改善患者預后，聯合TMZ治療才能有效延長膠質瘤患者總生存時間和進展期生存時間[16-17]。本研究發(fā)現，治療后觀察組有效率(53.3%)高于對照組(26.7%)，提示BEV聯合TMZ治療相對于單純使用TMZ治療能更好控制膠質瘤發(fā)展。在腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中可產生眾多新生血管引起腫瘤的增殖、侵襲和轉移，而BEV能通過控制血管內皮生長因子分泌、影響新生血管的生長，從而抑制腫瘤生長[18]。腦水腫是膠質瘤發(fā)生發(fā)展過程常見的一個病理生理變化，同時腦水腫也是影響患者預后不良的一個重要因素[19]。本研究結果顯示，治療后觀察組水腫帶寬度低于對照組，提示聯合BEV治療后腦水腫狀態(tài)有所減輕，推測原因可能是BEV在影響腫瘤生長的同時，可減輕腫瘤引發(fā)的占位效應和水腫情況，也可能是通過改善血管通透性、減輕糖皮質激素依賴從而獲得更好的脫水治療效果，使患者腦水腫減輕[20]。臨床觀察發(fā)現，部分膠質瘤患者腫瘤本身體積不大，但瘤周水腫較為嚴重，極易引發(fā)顱內壓升高和嚴重的神經功能損害，因此腦水腫的減輕有利于改善患者神經功能[16]。本研究發(fā)現，治療后2組NIHSS評分均低于治療前，ACE-R評分均高于治療前，且觀察組改變量更大，提示觀察患者神經功能改善更為明顯。高級別膠質瘤患者在手術中行擴大切除引發(fā)患者神經功能缺損，但放化療過程可減少腫瘤生長，有助于患者神經功能的恢復。而膠質瘤放化療患者常存在較大心理負擔，主要為經濟壓力、身體疼痛及社會功能的影響，不利于患者術后恢復[21]。本次研究顯示，治療后觀察組在整體生存質量、功能領域評分均高于對照組，癥狀領域評分低于對照組，提示隨著病情減輕，患者的生活質量明顯改善，且觀察組患者生活質量恢復更好。此外，化療藥物的安全性一直是臨床關注重點。根據相關文獻報道，治療膠質瘤的BEV劑量從3～10 mg/(kg·d)不等，使用頻率從每周到每月不等[22]，而根據BEV的藥代動力學特點可以發(fā)現，按0.33 mg/(kg·d)即可完全抑制VEGF活性，而以1 mg/(kg·d)給藥可維持此作用約14 d，因此綜合考慮BEV不良反應發(fā)生情況[23]，本研究按3 mg/(kg·d)，2周給藥1次，結果發(fā)現治療期間2組患者發(fā)生高血壓、顱內出血、白細胞減少、發(fā)熱、腹瀉等不良反應概率均較低，且2組比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，提示采用此劑量的BEV聯合TMZ治療膠質瘤放療患者耐受較好，是一種較為安全的治療方法。

綜上所述，BEV聯合TMZ治療能減輕膠質瘤放療患者腦水腫，改善患者神經功能和生活質量，且安全性較高，是一種較好的治療方法。