胡嘉健 孫記航 陳藝偉 王煥民

神經(jīng)母細(xì)胞瘤(neuroblastoma，NB)是最常見(jiàn)的兒童期顱外實(shí)體腫瘤。該病起源于神經(jīng)嵴細(xì)胞，可發(fā)生于交感神經(jīng)系統(tǒng)的任何部位，最多見(jiàn)于腹膜后。目前整體治愈率不甚理想，手術(shù)仍是兒童腹膜后神經(jīng)母細(xì)胞瘤治療的重要一環(huán)，但其安全性不可忽視。近年國(guó)際上對(duì)于神經(jīng)母細(xì)胞瘤治療的分期逐漸從術(shù)后的國(guó)際神經(jīng)母細(xì)胞瘤臨床分期(International Neuroblastoma Staging System,INSS)模式改進(jìn)為術(shù)前的國(guó)際神經(jīng)母細(xì)胞瘤危險(xiǎn)度分級(jí)協(xié)作組(international neuroblastoma risk group，INRG)分期。國(guó)際上有報(bào)道以INRG中的影像學(xué)危險(xiǎn)因素(image defined risk factor,IDRF)為標(biāo)準(zhǔn)對(duì)腫瘤的手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行預(yù)測(cè)[1]。本研究通過(guò)總結(jié)2016年6月至2017年6月首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院收治的腹膜后神經(jīng)母細(xì)胞瘤患兒的影像學(xué)資料，探討術(shù)前IDRF數(shù)目與手術(shù)并發(fā)癥的相關(guān)性及臨床意義。

材料與方法

一、研究對(duì)象納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

回顧性分析2016年6月至2017年6月在首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院腫瘤外科行腫瘤切除手術(shù)并診斷為神經(jīng)母細(xì)胞瘤患兒的影像學(xué)及臨床資料。研究對(duì)象納入標(biāo)準(zhǔn)： ①病理診斷為神經(jīng)母細(xì)胞瘤； ②腫瘤發(fā)病于腹膜后區(qū)域； ③年齡<18歲； ④患兒術(shù)前生命體征平穩(wěn)，體溫、血壓、脈搏在正常范圍內(nèi)； ⑤手術(shù)前后接受腫瘤內(nèi)科團(tuán)隊(duì)規(guī)范化評(píng)估與治療。排除標(biāo)準(zhǔn)： ①合并腫瘤破裂； ②合并風(fēng)濕免疫病或其他遺傳代謝??； ③治療或評(píng)估過(guò)程不完整的患兒。

二、評(píng)估與治療

術(shù)前針對(duì)病灶的影像學(xué)評(píng)估采用低劑量增強(qiáng)CT檢查，CT圖像為軸位圖像，經(jīng)多平面重組方式重建為冠狀位圖像，所有圖像傳輸至專業(yè)影像工作站(Carestream PACS11.0工作站，Carestream Health公司)，由一名高年資影像科醫(yī)師及一名兒童腫瘤外科醫(yī)師共同閱片，出具INRG報(bào)告，包括具體IDRF條目及數(shù)量。全身評(píng)估及術(shù)前化療參照BCH-NB-2007方案進(jìn)行[2]。

手術(shù)由具有10年以上經(jīng)驗(yàn)的兒童腫瘤外科專業(yè)醫(yī)生主刀完成，手術(shù)無(wú)固定術(shù)式，所有腫瘤均一次性肉眼直視下完整切除。手術(shù)原則：需探查腫瘤表面的出血趨勢(shì)與解剖關(guān)系，設(shè)計(jì)分離步驟，在充分暴露直視下分離瘤體與大血管，術(shù)中常規(guī)結(jié)扎可疑乳糜管，探查對(duì)側(cè)及腹部可疑淋巴結(jié)[3]。

術(shù)后標(biāo)本經(jīng)4%甲醛溶液固定，石蠟包埋切片，HE染色，光鏡觀察組織病理學(xué)特征，由2名經(jīng)驗(yàn)豐富的病理科醫(yī)師進(jìn)行閱片。

三、腫瘤分期及影像學(xué)危險(xiǎn)因素

腫瘤分期標(biāo)準(zhǔn)按神經(jīng)母細(xì)胞瘤INSS分期執(zhí)行[4，5]。腹部神經(jīng)母細(xì)胞瘤影像學(xué)危險(xiǎn)因素以INRG報(bào)告為準(zhǔn)[6]。

四、手術(shù)并發(fā)癥的定義與記錄

術(shù)中或術(shù)后發(fā)生的需要處理的不利結(jié)果為手術(shù)并發(fā)癥(operative complication)[7，8]。本研究根據(jù)文獻(xiàn)納入下列并發(fā)癥進(jìn)行研究，并按照與手術(shù)本身的相關(guān)性分為直接并發(fā)癥(direct operative complication,DOC)和間接并發(fā)癥(indirect operative complication,IOC)，記錄各例患兒手術(shù)中及手術(shù)后出現(xiàn)的并發(fā)癥項(xiàng)數(shù)。直接手術(shù)并發(fā)癥： ①實(shí)質(zhì)臟器術(shù)中切除及術(shù)后損傷(如術(shù)中肝、腎切除，術(shù)后腎缺血萎縮); ②嚴(yán)重血管損傷(主動(dòng)脈損傷及再吻合，腎動(dòng)脈損傷及再吻合); ③嚴(yán)重神經(jīng)損傷(交感神經(jīng)等損傷或 Horner 征); ④術(shù)后乳糜瘺或乳糜腹; ⑤術(shù)中失血導(dǎo)致輸血; ⑥術(shù)后腎上腺功能異常。間接手術(shù)并發(fā)癥為： ①術(shù)后電解質(zhì)紊亂; ②術(shù)后感染或持續(xù)高熱; ③術(shù)后腸梗阻或腸套疊; ④術(shù)后切口積液、血腫、延遲愈合。

五、并發(fā)癥的處理方式

術(shù)后予一級(jí)護(hù)理，觀察生命體征、檢查結(jié)果、引流液量與性狀等。實(shí)質(zhì)臟器損傷者監(jiān)測(cè)對(duì)應(yīng)指標(biāo)(肝功能、血肌酐等)，定期影像學(xué)復(fù)查，予以保肝擴(kuò)容等對(duì)癥治療。血管損傷及再吻合術(shù)后患兒予抗凝，定期復(fù)查超聲了解血流情況。術(shù)后乳糜瘺或乳糜腹者予保持引流、無(wú)脂飲食及腸外營(yíng)養(yǎng)等支持治療。

六、隨訪

出院后隨訪通過(guò)電話、門診進(jìn)行，隨訪內(nèi)容以腹部原位超聲等影像學(xué)檢查為主，隨訪時(shí)間16～29個(gè)月，中位隨訪時(shí)間22個(gè)月。

七、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

結(jié) 果

一、臨床特征

本研究共收集68例神經(jīng)母細(xì)胞瘤患兒，男童32例，女童36例，發(fā)病年齡為0～148個(gè)月，中位年齡33個(gè)月。其中59例以腹部膨隆等非特異性癥狀為主，4例為轉(zhuǎn)移性骨痛，4例為眼痙攣-肌肉痙攣-共濟(jì)失調(diào)綜合征(opsoclonus-myoclonus syndrome,OMS)或頑固性腹瀉等伴瘤綜合癥，1例為神經(jīng)母細(xì)胞瘤眼轉(zhuǎn)移“熊貓眼”。 根據(jù)INSS分期標(biāo)準(zhǔn)，Ⅰ期4例，Ⅱ期5例，Ⅲ期21例，Ⅳ期35例，4S期3例。腫瘤局部存在IDRF 53例，不存在IDRF 15例；術(shù)后腫瘤組織NMYC基因擴(kuò)增陽(yáng)性11例。

二、手術(shù)并發(fā)癥的處理及預(yù)后

68例患兒各存在并發(fā)癥0～4項(xiàng)(中位數(shù)1項(xiàng))。共39例患兒出現(xiàn)并發(fā)癥76項(xiàng)。其中36例腫瘤局部存在IDRF，3例不存在IDRF，詳見(jiàn)表1。15例無(wú)IDRF患兒術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率為20.00%(3/15)，有IDRF患兒術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率為67.92%(36/53)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=10.98，P<0.05)。直接和間接并發(fā)癥具體例數(shù)及處理方法詳見(jiàn)表2和表3。所有并發(fā)癥經(jīng)過(guò)治療后均好轉(zhuǎn)或無(wú)繼續(xù)進(jìn)展，無(wú)死于手術(shù)并發(fā)癥者。

三、術(shù)前IDRF與并發(fā)癥的相關(guān)性

68例患兒術(shù)前存在IDRF共計(jì)194項(xiàng)，見(jiàn)表4。各例患兒術(shù)前IDRF數(shù)目0～11項(xiàng)，中位數(shù)2項(xiàng)，與各例手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生項(xiàng)數(shù)(中位數(shù)1項(xiàng)，范圍0～4項(xiàng))存在強(qiáng)相關(guān)(r=0.713，P<0.05)，見(jiàn)圖1。

表1 68例兒童腹膜后神經(jīng)母細(xì)胞瘤有無(wú)IDRF與并發(fā)癥的關(guān)系[n(%)]Table 1 Relationship between IDRF and complications in 68 children with retroperitoneal neuroblastoma [n(%)]是否存在IDRF例數(shù)存在并發(fā)癥存在直接并發(fā)癥 存在間接并發(fā)癥無(wú)并發(fā)癥有IDRF5336(67.92)29(54.72)26(49.06)17(32.08)無(wú)IDRF153(20.00)0(0.00)3(20.00)12(80.00)合計(jì)6839(57.35)29(42.65)29(42.65)29(42.65)

表2 直接并發(fā)癥發(fā)生例數(shù)及處理Table 2 Incidence and management of direct operative complications并發(fā)癥種類數(shù)量(例)處理腎臟全或部分切除5監(jiān)測(cè)腎功、尿常規(guī)等肝臟部分切除1保肝治療、監(jiān)測(cè)肝功能等術(shù)后腎臟萎縮6監(jiān)測(cè)腎功能、血壓等術(shù)中腹主動(dòng)脈斷裂1術(shù)中人工血管連接術(shù)后乳糜瘺10無(wú)脂飲食、引流、腸外營(yíng)養(yǎng)需要輸血的術(shù)中出血19靜脈輸注相應(yīng)懸浮紅細(xì)胞腎上腺功能異常1觀察、補(bǔ)充激素類藥物

表3 間接并發(fā)癥發(fā)生例數(shù)及處理Table 3 Incidence and management of indirect operative complications并發(fā)癥種類數(shù)量(例)處理術(shù)后腸梗阻41例手術(shù),其余保守治療電解質(zhì)紊亂21靜脈輸液調(diào)節(jié)相應(yīng)電解質(zhì)術(shù)后感染7根據(jù)藥敏試驗(yàn)結(jié)果抗感染傷口裂開及延遲愈合1定期消毒換藥

表4 68例兒童腹膜后神經(jīng)母細(xì)胞瘤術(shù)前IDRF及數(shù)目Table 4 Preoperative IDRF of 68 Children with Retroperitoneal NeuroblastomaIDRF類型數(shù)目(項(xiàng))侵犯兩個(gè)腔室 胸腔-腹腔 3 腹腔-盆腔 4侵犯肝門和(或)肝十二指腸韌帶 5在腸系膜根部包繞腸系膜上動(dòng)脈分支11 包繞腹腔干和(或)腸系膜上動(dòng)脈的起始部21侵犯一側(cè)或雙側(cè)腎蒂31包繞腹主動(dòng)脈和(或)下腔靜脈32包繞髂血管 8越過(guò)坐骨切跡 0椎管內(nèi)延伸超過(guò)椎管軸位1/3 2侵犯以下器官 腎臟30 肝臟 9 胰腺、十二指腸16 橫隔 6 接觸腎血管16IDRF共計(jì)194

四、術(shù)前IDRF與直接或間接并發(fā)癥的相關(guān)性

各例腫瘤患兒術(shù)前IDRF數(shù)目(中位數(shù)2項(xiàng),范圍0～11項(xiàng))，與各例直接并發(fā)癥發(fā)生項(xiàng)數(shù)(中位數(shù)0項(xiàng)，范圍0～3項(xiàng))存在強(qiáng)相關(guān)(r=0.700，P<0.05)；與各例間接并發(fā)癥發(fā)生項(xiàng)數(shù)(中位數(shù)0項(xiàng)，范圍0～2項(xiàng))存在中等相關(guān)(r=0.420，P<0.05)。兩組散點(diǎn)圖及趨勢(shì)線分別見(jiàn)圖2及圖3。

五、術(shù)前IDRF數(shù)目與有無(wú)手術(shù)并發(fā)癥的ROC曲線

ROC曲線見(jiàn)圖4。曲線下面積(area under curve,AUC)為0.894(95%CI：0.813～0.975)，IDRF數(shù)目的臨界值為2項(xiàng)，靈敏度85.4%，特異度為85.2%，陽(yáng)性似然比為5.8，陰性似然比為0.17，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為89.7%，陰性預(yù)測(cè)值為79.3%。

討 論

一、IDRF的由來(lái)及應(yīng)用

兒童腹膜后神經(jīng)母細(xì)胞瘤常體積較大且易侵犯周圍組織及血管，導(dǎo)致手術(shù)難度大，術(shù)后發(fā)生并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)大，因此，術(shù)前評(píng)估手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)對(duì)該類患兒預(yù)后有至關(guān)重要的作用。影像學(xué)風(fēng)險(xiǎn)因素(image defined risk factor,IDRF)由歐洲Cecchetto等[9]于2005年首次提出，同時(shí)Monclair等[10]據(jù)此基礎(chǔ)制定了INRG分期，這兩項(xiàng)研究對(duì)于兒童神經(jīng)母細(xì)胞瘤手術(shù)具有重要指導(dǎo)意義。此外，腹膜后神經(jīng)母細(xì)胞瘤常侵犯腎蒂或腎動(dòng)脈，導(dǎo)致術(shù)后腎萎縮或術(shù)中腎切除。因此，Brisse等[6]于2011年首次提出將“接觸腎動(dòng)脈(contact)而非包繞(encase)”這一影像學(xué)表現(xiàn)列入IDRF之中。經(jīng)驗(yàn)證實(shí)這一做法提高了IDRF對(duì)于術(shù)后并發(fā)癥的預(yù)測(cè)敏感性，但同時(shí)也降低了特異性和準(zhǔn)確性[8]。Fumino等[11]認(rèn)為此法有可能降低手術(shù)積極性，延長(zhǎng)住院時(shí)間，導(dǎo)致不必要的化療。本研究按最新共識(shí)將“與腎動(dòng)脈接觸”考慮為IDRF[6]。

在預(yù)測(cè)價(jià)值方面，歐洲多中心研究納入無(wú)IDRF患者291例，其中IDRF患者243例，發(fā)現(xiàn)前者并發(fā)癥發(fā)生率(5%)顯著少于后者(17%)(P<0.05)[12]。同樣，Günther等[13]報(bào)道在神經(jīng)母細(xì)胞瘤術(shù)后并發(fā)癥的病例中每1例至少存在1項(xiàng)IDRF。除此以外，Yoneda等[8]研究顯示IDRF對(duì)于預(yù)測(cè)并發(fā)癥靈敏度也達(dá)到了100%。本研究中無(wú)IDRF患兒組無(wú)一例出現(xiàn)直接并發(fā)癥，僅3例出現(xiàn)間接并發(fā)癥，手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于存在IDRF的患兒[14]。存在IDRF對(duì)預(yù)測(cè)腹膜后NB患兒術(shù)后發(fā)生直接并發(fā)癥的靈敏度為100%，預(yù)測(cè)間接并發(fā)癥靈敏度為89.7%，結(jié)果與文獻(xiàn)相符。Avanzini等[15]分析IDRF數(shù)據(jù)提示IDRF最多時(shí)(n=3)，出現(xiàn)手術(shù)并發(fā)癥亦最多(n=4)。本研究進(jìn)一步分析IDRF數(shù)目與并發(fā)癥項(xiàng)數(shù)相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)IDRF項(xiàng)數(shù)與手術(shù)并發(fā)癥的項(xiàng)數(shù)成正相關(guān)。經(jīng)ROC曲線分析發(fā)現(xiàn)IDRF數(shù)目可以預(yù)測(cè)術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生(AUC=0.894)，其靈敏度為85.4%，特異度為85.2%。即整體上IDRF存在數(shù)目越多，手術(shù)危險(xiǎn)度的增加越顯著。

二、低危險(xiǎn)度組更需影像學(xué)評(píng)估

神經(jīng)母細(xì)胞瘤往往臨床癥狀不典型，就診時(shí)已有轉(zhuǎn)移，首診時(shí)以Ⅳ期或高?；純憾嘁?jiàn)。對(duì)于高危神經(jīng)母細(xì)胞瘤的手術(shù)切除率目前尚存在爭(zhēng)議，有研究認(rèn)為高危神經(jīng)母細(xì)胞瘤切除率≥90%的患兒生存率優(yōu)于切除率<90%者，但也有文獻(xiàn)報(bào)道完整切除更易造成Ⅲ或Ⅳ期患兒的手術(shù)并發(fā)癥，且對(duì)生存率改善無(wú)意義[16，17]。本研究采取肉眼直視下腫瘤全切(gross total resection,GTR)，力爭(zhēng)R0級(jí)切除病灶或最大程度減少腫瘤負(fù)荷[18]。隨訪至2019年1月，7例患兒因復(fù)發(fā)而死亡，其中NMYC基因擴(kuò)增陽(yáng)性者4例，占整體57.1%。因此，對(duì)于NMYC陰性的INSS分期Ⅰ、Ⅱ期患兒，手術(shù)是影響預(yù)后的主要治療手段，術(shù)前影像學(xué)評(píng)估更有意義，通過(guò)準(zhǔn)確的IDRF評(píng)估可能使患兒避免不必要的化療[11]。

三、并發(fā)癥的處理

神經(jīng)母細(xì)胞瘤手術(shù)中較受關(guān)注的主要并發(fā)癥(major complication)有腎臟損傷、血管損傷及乳糜瘺，整體發(fā)生率約20%[8]。本研究中31例腫瘤侵犯腎蒂，約占45.5%，術(shù)中行腎臟全切或部分切除者5例，約占7.4%，與文獻(xiàn)報(bào)道基本一致[19,20]。既往研究及本組病例在腎臟受損后腎功能顯著異常者少見(jiàn)，但仍需注意患兒成年后潛在腎功能減退的風(fēng)險(xiǎn)[21]。腹部大血管損傷甚至斷裂亦有報(bào)道，可危及患兒生命。Paran等[22]對(duì)5例術(shù)中血管破裂患者采用人工血管或補(bǔ)片對(duì)主動(dòng)脈進(jìn)行吻合修補(bǔ)，灌注效果滿意。本研究?jī)H1例患兒因腹主動(dòng)脈斷裂使用人工血管連接斷裂血管的2個(gè)斷端，術(shù)后患兒經(jīng)治療后恢復(fù)良好，人工血管的應(yīng)用給術(shù)中血管破裂的處理提供了新的技術(shù)支持。目前，針對(duì)術(shù)后乳糜瘺以保守治療為主，即嚴(yán)格無(wú)脂或低脂飲食、腸外營(yíng)養(yǎng)和持續(xù)引流[23]。整體療效較好，但必要時(shí)需開腹行乳糜管結(jié)扎術(shù)[24]。對(duì)于電解質(zhì)紊亂、感染、輸血等并發(fā)癥給予對(duì)癥抗感染等支持治療均可好轉(zhuǎn)。腸梗阻作為腹部手術(shù)的常見(jiàn)并發(fā)癥，需要臨床及時(shí)發(fā)現(xiàn)問(wèn)題，保守治療無(wú)效時(shí)及時(shí)手術(shù)，盡可能及早發(fā)現(xiàn)絞窄征象[25]。本研究根據(jù)臨床上與手術(shù)的相關(guān)性分為直/間接并發(fā)癥，發(fā)現(xiàn)神經(jīng)母細(xì)胞瘤IDRF數(shù)目與腎臟切除等直接并發(fā)癥的相關(guān)性明顯強(qiáng)于與術(shù)后電解質(zhì)紊亂、腸梗阻等間接并發(fā)癥的相關(guān)性，這對(duì)后期的手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型研究具有重要的提示意義。

綜上所述，IDRF評(píng)估系統(tǒng)的提出對(duì)于手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估具有重要意義，值得繼續(xù)推廣應(yīng)用。