董風(fēng)林 沈志綱 (亳州市人民醫(yī)院中醫(yī)科，安徽 毫州 36800；吉林省腫瘤醫(yī)院藥劑科)

表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)是一種酪氨酸激酶受體，EGFR所介導(dǎo)的信號(hào)通路是惡性腫瘤發(fā)生及進(jìn)展的重要調(diào)節(jié)途徑之一〔1〕。研究顯示〔2〕應(yīng)用藥物阻斷EGFR信號(hào)傳導(dǎo)通路可對(duì)腫瘤細(xì)胞的分化增殖造成明顯抑制，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡而抑制腫瘤生長(zhǎng)，進(jìn)而有助于患者生存期的延長(zhǎng)。因此，EGFR抑制劑成為惡性腫瘤生物靶向治療的一個(gè)重要組成部分。目前常用的EGFR抑制劑包括大分子單克隆抗體(如西妥昔單抗)及小分子酪氨酸激酶抑制劑(TKIs如厄洛替尼、吉非替尼及伊馬替尼等)。EGFR-TKIs已經(jīng)成為目前直腸癌、胃癌及非小細(xì)胞肺癌等多種惡性腫瘤患者治療的常用藥物。

由于EGFR在機(jī)體內(nèi)主要分布于表皮組織及其附屬物，因此EGFR-TKIs容易導(dǎo)致皮膚、毛發(fā)等不良反應(yīng)的發(fā)生，患者主要表現(xiàn)為皮疹、瘙癢、甲溝炎、甲裂、皮膚干燥、毛發(fā)改變及色素沉積等，對(duì)患者生活質(zhì)量造成嚴(yán)重影響〔3〕。EGFR-TKIs皮膚不良反應(yīng)最常見的為痤瘡樣皮疹，其發(fā)生率可高達(dá)70%，同時(shí)也是患者最不耐受的毒性反應(yīng)之一〔4〕。

研究顯示，皮疹的發(fā)生及嚴(yán)重程度與EGFR-TKIs治療的療效呈顯著正相關(guān)〔5〕。因此，尋求一種合理有效的方式，治療EGFR-TKIs相關(guān)性皮疹，對(duì)改善生活質(zhì)量、提高患者對(duì)治療的耐受性、改善臨床預(yù)后有積極的作用。夫西地酸作為一種具有甾體骨架的抗菌藥物，可有效抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成，從而發(fā)揮抑菌或殺菌作用，適用于各種細(xì)菌性皮膚感染，主要用于革蘭陽性球菌所引起的皮膚感染，臨床應(yīng)用顯示，夫西地酸治療EGFR-TKIs相關(guān)性皮疹有一定的臨床療效，但仍有部分患者臨床效果不明顯，導(dǎo)致患者難以耐受而影響EGFR治療的療效〔6〕。祖國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)在皮膚疾病治療方面有著悠久的歷史，治療各類皮疹均具有顯著療效，且臨床治療安全性較高。為進(jìn)一步提高EGFR-TKIs相關(guān)性皮疹臨床治療效果，本研究探討消疹止癢方配合夫西地酸乳膏治療EGFR-TKIs相關(guān)性皮疹的療效及對(duì)患者生活質(zhì)量的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2017年3月至2019年3月毫州市人民醫(yī)院確診為惡性腫瘤并接受EGFR-TKIs治療后出現(xiàn)皮疹患者94例作為研究對(duì)象。診斷標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)病理確診為惡性腫瘤者，且經(jīng)口服、注射等治療途徑給予EGFR-TKIs，包括(吉非替尼、伊馬替尼、厄洛替尼及西妥昔單抗等)，患者出現(xiàn)痤瘡樣皮疹、瘙癢癥狀。根據(jù)美國(guó)國(guó)立癌癥研究所《常見不良事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)》對(duì)患者皮疹情況進(jìn)行評(píng)估。Ⅰ級(jí)：丘疹和膿皰<10%的體表面積，同時(shí)可伴有或不伴有瘙癢和痛感；Ⅱ級(jí)：丘疹和膿皰占體表面積的10%～30%，伴有或不伴有瘙癢和壓痛；Ⅲ級(jí)：丘疹和膿皰占體表面積>30%，伴有瘙癢和壓痛，對(duì)患者個(gè)人日常生活活動(dòng)有影響，需要口服抗菌藥物治療二重感染；Ⅳ級(jí)：丘疹和膿皰遍布全身，伴有瘙癢和壓痛，需要給予靜脈注射抗菌藥物治療廣泛的多重感染，對(duì)生命造成威脅；Ⅴ級(jí)：死亡。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)患者；皮疹分級(jí)≤3級(jí)；患者預(yù)計(jì)生存期≥3個(gè)月；患者一般狀況良好，Karnofsky功能狀態(tài)(KPS)評(píng)分≥60分；患者依從性良好；自愿簽署知情同意書，研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：使用EGFR-TKIs前已存在皮疹者；過敏體質(zhì)者；皮疹嚴(yán)重，皮疹分級(jí)>3級(jí)者；合并智力及精神障礙者；近期使用其他方式治療EGFR-TKIs相關(guān)性皮疹者；語言表達(dá)障礙者。剔除失訪、自動(dòng)退出或研究期間服用其他藥物治療影響療效判斷者。將94例患者按照隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組：研究組47例，男22例，女25例，年齡(62.17±13.25)歲，非小細(xì)胞肺癌患者25例、結(jié)直腸癌患者18例、胰腺癌患者3例、腎癌患者1例；使用藥物包括厄洛替尼22例、吉非替尼12例、西妥昔單抗12例、舒尼替尼1例。對(duì)照組47例，男23例，女24例，年齡(64.27±14.22)歲，非小細(xì)胞肺癌患者23例、結(jié)直腸癌患者20例、胰腺癌患者4例；使用藥物包括厄洛替尼24例、吉非替尼9例、西妥昔單抗13例、舒尼替尼1例。兩組基線資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，有可比性。

1.2治療方法 對(duì)照組給予夫西地酸乳膏(LEO Pharma A/S，H20130928，規(guī)格：5 g/支)治療，常規(guī)消毒皮膚后給予夫西地酸乳膏涂抹于患處，以皮疹全部覆蓋、厚度2 mm為度，皮疹分級(jí)Ⅰ級(jí)患者每日用藥2次，Ⅱ級(jí)患者每日用藥3次，Ⅲ級(jí)患者每日用藥4次。研究組在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予消疹止癢方治療，組方：紫草15 g、野菊花15 g、地膚子15 g、側(cè)柏葉15 g、冰片5 g(后下)，大火煮沸5 min后取文火煎煮10 min，倒出藥液后加入冰片，將藥液放至40℃左右，取棉質(zhì)毛巾折疊4層左右，用藥物浸濕毛巾，輕擰毛巾以藥物不滴水為準(zhǔn)，然后敷貼于患處，3 min后加藥物或更換1次，確保藥液有溫度，每次夫西地酸乳膏用藥前進(jìn)行濕敷，每次濕敷持續(xù)20 min左右后5 min濕敷涂抹夫西地酸乳膏，兩組均持續(xù)治療30 d。

1.3觀察指標(biāo) ①分別于治療前后采用證候評(píng)分對(duì)患者癥狀進(jìn)行評(píng)估，評(píng)分包括皮損累計(jì)部位1個(gè)(2分)、2個(gè)(4分)、3個(gè)及以上(6分)；皮損面積小于1個(gè)自身手掌面積(2分)、1～2個(gè)手掌面積(4分)、3個(gè)及以上手掌面積(6分)；皮疹顏色較暗、伴有局部輕微紅腫(2分)，顏色發(fā)紅、局部出現(xiàn)明顯紅腫(4分)，紅腫范圍較為廣泛且顏色鮮紅(6分)；偶爾可見疼痛及瘙癢，對(duì)患者日常生活無影響(2分)，出現(xiàn)陣發(fā)性疼痛及瘙癢，對(duì)患者日常生活有影響(4分)，疼痛及瘙癢出現(xiàn)較為頻繁，對(duì)患者日常生活造成嚴(yán)重影響(6分)；僅伴有小粉刺(2分)，可見粉刺及丘疹(4分)，可見粉刺、丘疹及膿皰(6分)。②分別于治療前后采用皮膚病生活質(zhì)量指標(biāo)問卷(DLQI)對(duì)患者生活質(zhì)量進(jìn)行評(píng)分，該問卷共包含10個(gè)題目，每個(gè)題目計(jì)0～3分，無0分、少些1分、嚴(yán)重2分、非常嚴(yán)重3分，總分0～30分，評(píng)分越低表示患者生活質(zhì)量越佳。③參照CTCAE 4.0版中瘙癢癥等級(jí)劃分標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行瘙癢等級(jí)評(píng)分，無瘙癢(0分)；1級(jí)(1分)：輕度或局限性瘙癢；2級(jí)(2分)：瘙癢呈集中或廣泛分布，瘙癢間歇性發(fā)作，瘙抓引起皮膚改變(如滲出、丘疹、腫脹、脫皮等)，生活活動(dòng)受限；3級(jí)(3分)：瘙癢呈集中或廣泛分布，瘙癢持續(xù)性發(fā)作，嚴(yán)重影響患者日常生活活動(dòng)或睡眠質(zhì)量。④按照皮疹嚴(yán)重程度分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)(見1.1)，分別于治療前后對(duì)患者皮疹嚴(yán)重程度進(jìn)行分級(jí)。⑤參照《中藥新藥研究指導(dǎo)原則》相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)〔7〕，治愈：患者治療后皮疹全部消退，瘙癢等相關(guān)癥狀消失，證候積分減少90%以上；顯效：患者皮疹消退70%以上，證候積分減少50%以上；好轉(zhuǎn)：患者皮疹消退不足70%，證候積分減少20%～50%；無效：皮疹消退不明顯，證候積分減少不足20%甚至升高。臨床總有效率=(治愈+顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS22.0軟件進(jìn)行t檢驗(yàn)、χ2檢驗(yàn)、秩和檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1兩組證候積分比較 治療前兩組皮疹證候積分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后兩組證候積分均明顯低于治療前，且研究組明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)，見表1。

表1 兩組證候積分比較(分，

2.2兩組生活質(zhì)量評(píng)分比較 治療前兩組DLQI評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后兩組DLQI評(píng)分均明顯低于治療前，且研究組明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.001)，見表2。

2.3兩組瘙癢評(píng)分比較 治療前兩組瘙癢評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后兩組瘙癢評(píng)分均明顯低于治療前，且研究組明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.001)，見表3。

表2 兩組DLQI評(píng)分比較(分，

表3 兩組瘙癢評(píng)分比較(分，

2.4兩組皮疹嚴(yán)重程度分級(jí)比較 治療前兩組皮疹嚴(yán)重程度分級(jí)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后兩組皮疹嚴(yán)重程度均較治療前明顯改善，且研究組明顯低于對(duì)照組(P<0.05)，見表4。

2.5兩組臨床療效比較 研究組治療總有效率明顯高于對(duì)照組(P<0.05)。見表5。

表4 治療前后皮疹嚴(yán)重程度分級(jí)比較〔n(%)，n=47〕

表5 兩組臨床療效比較〔n(%)，n=47〕

3 討 論

EGFR廣泛分布于哺乳動(dòng)物的上皮細(xì)胞、膠質(zhì)細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等細(xì)胞表面，EGFR信號(hào)通路對(duì)細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖及分化過程有重要作用〔8〕。EGFR-TKIs可抑制角化細(xì)胞的分化、增殖，引起白細(xì)胞聚集并導(dǎo)致組織破壞和相關(guān)炎癥反應(yīng)。EGFR-TKIs相關(guān)性皮疹是EGFR-TKIs所共同的常見不良反應(yīng)之一，其發(fā)生率可高達(dá)70%以上〔9〕。相關(guān)研究顯示〔10〕，皮疹最短發(fā)生時(shí)間為服藥后2 d，最長(zhǎng)為148 d，其中治療2～7 d患者出現(xiàn)EGFR-TKIs相關(guān)性皮疹最多，其中有5%～18%患者表現(xiàn)為較嚴(yán)重的皮膚毒性。EGFR-TKIs作為多種腫瘤的一線治療藥物，而EGFR-TKIs相關(guān)性皮疹的發(fā)生導(dǎo)致患者生活質(zhì)量的嚴(yán)重下降，使得部分患者被迫停藥或減量而影響治療效果，此外，嚴(yán)重的皮膚毒性反應(yīng)甚至可威脅患者生命〔11〕。由于致病機(jī)制的特殊性，對(duì)于EGFR-TKIs相關(guān)性皮疹的治療不能簡(jiǎn)單套用尋常的皮膚病治療方案。

夫西地酸屬于梭鏈孢酸類抗菌藥物，其主要作用機(jī)制是通過抑制核糖體易位對(duì)延長(zhǎng)因子G造成干擾，繼而阻礙細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成，對(duì)部分厭氧菌、革蘭陽性菌有較強(qiáng)的殺滅活性；此外，夫西地酸乳膏在皮疹等病理性皮膚條件滲透能力較強(qiáng)，而正常皮膚使用夫西地酸乳膏皮膚滲透量較低，同時(shí)該藥物幾乎不導(dǎo)致全身吸收，患者幾乎無耐藥性，可長(zhǎng)時(shí)間使用，是治療多種皮膚疾病的理想藥物〔12〕。

根據(jù)祖國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)理論，分子靶向藥物所引起的皮膚毒性屬于“藥毒”范疇，主要導(dǎo)致患者“肺熱血瘀”，治療多采取宣肺涼血祛瘀法。消疹止癢方根據(jù)多年臨床經(jīng)驗(yàn)及文獻(xiàn)報(bào)道相結(jié)合配制，方中含有5味中藥材，其中紫草甘、咸、寒、有涼血、活血、解毒透疹之功效，主治血熱毒盛、麻疹不透、斑疹紫黑、濕疹、瘡瘍等皮膚疾病，同時(shí)現(xiàn)代藥理學(xué)研究顯示，紫草有抗腫瘤、抗炎、抗病原微生物、鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、止癢之功效，為君藥。野菊花性微寒，味苦、辛，具疏散風(fēng)熱、消腫解毒之功效，可治療疔瘡癰腫等皮膚疾病，長(zhǎng)于解毒消癰；地膚子味辛、苦，性寒，歸腎、膀胱經(jīng)，具有清熱利濕、祛風(fēng)止癢之功效，可用于風(fēng)疹、濕疹、皮膚瘙癢等癥狀，二者共為臣藥。側(cè)柏葉苦、澀，性寒，歸肺、肝、脾經(jīng)，具有涼血止血之功效，善清血熱，側(cè)柏葉具有顯著抗菌、抗腫瘤、抗炎、抗氧化作用，為佐藥。冰片辛、苦，微寒，歸心、脾、肺經(jīng)，開竅醒神、清熱散毒之功效，可用于瘡瘍腫痛、潰后不斂，具有防腐生肌作用，為使藥。以上諸藥合用，共湊涼血止血、清熱解毒、散瘀消腫之功效。紫草中有效物質(zhì)包括萘醌類、多糖類及脂肪酸等，具有抗病原微生物及抗炎作用；野菊花中主要含有揮發(fā)油、黃酮類及萜類物質(zhì)，具有抗病原微生物、抗炎及抗血小板聚集作用；地膚子中主要含有三萜皂苷類、生物堿類及甾類化合物等，具有抗過敏、抗瘙癢及抗炎作用；側(cè)柏葉中諸藥含有鞣質(zhì)、揮發(fā)油及黃酮類物質(zhì)，具有止血、抑菌、抗炎作用；冰片為三萜類化合物，具有抗炎、抗病原微生物及消腫止痛之功效〔13,14〕。

消疹止癢方治療EGFR-TKIs相關(guān)性皮疹具有一定的理論支持，本研究采取中藥方煎煮后濕敷聯(lián)合夫西地酸乳膏治療。相關(guān)研究報(bào)道顯示〔15〕，由于皮下血管較為豐富，通過濕熱敷局部用藥處理可使藥物直接作用于筋脈而起到藥物歸經(jīng)之功效；同時(shí)，濕熱敷可有效促進(jìn)低濃度組織液向高濃度藥液滲透，有利于皮膚末梢血管的有效收縮，從而減少皮損部分滲出，有助于炎癥消退，同時(shí)其傳導(dǎo)作用可促進(jìn)局部皮膚的灼熱、潮紅感減輕，抑制末梢神經(jīng)產(chǎn)生的病理性沖動(dòng)，從而發(fā)揮有效的止癢目的〔16〕。此外，濕熱敷可有效促進(jìn)皮膚角質(zhì)層軟化，增加皮膚通透性，有助于清除皮損部位的壞死物質(zhì)，同時(shí)促進(jìn)中藥及后續(xù)夫西地酸乳膏的吸收〔17〕。

本研究結(jié)果提示采取消疹止癢方配合夫西地酸乳膏治療，可有效緩解EGFR-TKIs相關(guān)性皮疹癥狀，與學(xué)者研究結(jié)果相似〔18〕，通過中藥濕熱敷促進(jìn)皮膚毛孔的開合，有助于促進(jìn)中藥有效成分及夫西地酸的吸收，從而促進(jìn)皮損的愈合，同時(shí)根據(jù)患者皮損程度給予不同的用藥次數(shù)，從而做到個(gè)體化治療，更有效促進(jìn)患者皮膚的愈合。本研究結(jié)果提示中西醫(yī)結(jié)合治療的方式，可有效提升患者生活質(zhì)量，主要考慮有效的治療可顯著改善患者臨床癥狀，降低皮損面積、皮損嚴(yán)重程度，降低患者瘙癢癥狀，從而減少皮疹對(duì)日常生活及睡眠質(zhì)量的影響，進(jìn)而有助于患者生活質(zhì)量的提高。聯(lián)合消疹止癢方濕熱敷，促進(jìn)藥物吸收的同時(shí)，有助于緩解皮膚干燥、促進(jìn)皮膚末梢血管收縮而減少滲出，從而有效降低患者瘙癢程度。本研究結(jié)果進(jìn)一步提示在夫西地酸基礎(chǔ)上配合使用消疹止癢方濕熱敷，可有助于患者皮疹嚴(yán)重程度的降低，促進(jìn)皮疹的愈合。本研究結(jié)果與學(xué)者研究報(bào)道結(jié)果相似〔19，20〕，采取中西醫(yī)結(jié)合治療的方式，可有效提升EGFR-TKIs相關(guān)性皮疹的療效，從而提高腫瘤患者對(duì)EGFR-TKIs治療依從性，對(duì)提高患者臨床治療療效有積極的作用。