黃莉 李惠璐 龍友明 高聰 楊華才 劉思 楊容坤

廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科（廣州510260）

自身免疫性膠質(zhì)纖維酸性蛋白星型細(xì)胞病是一種以膠質(zhì)纖維酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein，GFAP）抗體為特異性標(biāo)志物的自身免疫性腦膜腦脊髓炎。FANG等［1］在2016年首次發(fā)表了描述人類GFAP 星型細(xì)胞病的論文，與既往報(bào)道的犬壞死性腦膜腦炎相似［2-3］。由于星型膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)抗原定位特征，機(jī)制可能是GFAP 特異性細(xì)胞毒性T 細(xì)胞作為免疫應(yīng)答的中心，而不是由GFAP-IgG直接致?。?］。近幾年越來(lái)越多研究顯示自身免疫性GFAP 星型細(xì)胞病并不罕見(jiàn)，其臨床表現(xiàn)可有發(fā)熱、頭痛、亞急性腦病、視乳頭炎、脊髓炎、共濟(jì)失調(diào)等，也可能合并腫瘤，其臨床特點(diǎn)、相關(guān)輔助檢查、治療及轉(zhuǎn)歸仍需不斷探究。腦電圖作為一種無(wú)創(chuàng)、安全、方便的檢查，在協(xié)助自身免疫性腦炎的診斷和評(píng)估預(yù)后可發(fā)揮其不可代替的作用。目前國(guó)內(nèi)外對(duì)GFAP 星型細(xì)胞病腦電圖表現(xiàn)的報(bào)道相對(duì)較少。現(xiàn)收集廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院自身免疫性GFAP 星型細(xì)胞病患者的臨床和腦電圖資料，旨在提高對(duì)該病的認(rèn)識(shí)及診治能力。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象使用基于組織法及細(xì)胞法檢測(cè)2014年4月至2019年6月在廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收集的960 份腦脊液和血清標(biāo)本中，38例腦脊液中GFAP陽(yáng)性患者，年齡18～72歲，男16 例，女22 例，收集相關(guān)臨床資料。

1.2 研究方法對(duì)38 例患者的臨床表現(xiàn)、腦脊液及血液的實(shí)驗(yàn)室檢查、自身免疫抗體和腫瘤相關(guān)抗體檢測(cè)、頭顱磁共振成像、腦電圖檢查、治療方法及預(yù)后等病歷資料進(jìn)行回顧性分析。收集到26 例患者的有效腦電圖，隨訪3～12 個(gè)月，所有患者至少在患病期進(jìn)行過(guò)1 次腦電圖檢查，多次復(fù)查者選取異常較為明顯的腦電圖形進(jìn)行分析，對(duì)比病程不同時(shí)期、治療前后患者腦電圖情況。腦電圖采用日本光電公司生產(chǎn)的EEG-1200c 型腦電圖儀，氯化銀柱狀電極，采樣頻率為250 Hz，采取平均電極作用參考導(dǎo)聯(lián)，敏感度為10 mV/mm，走紙速度為30 mm/s，濾波0.3～70 Hz。背景活動(dòng)包括慢波（1～7 Hz）和α波（8～13 Hz），異常腦電圖定義為背景活動(dòng)異常、慢活動(dòng)增加、出現(xiàn)癲癇樣放電等，按程度不同可分為輕度、中度、重度異常腦電圖。

2 結(jié)果

2.1 臨床表現(xiàn)38 例患者中27 例患者亞急性起病，臨床癥狀有發(fā)熱14 例（36.8%），頭痛16 例（42.1%）、頭暈7例（18.4%）、癲癇發(fā)作5例（13.2%）、肢體乏力麻木20 例（52.6%）、排便障礙9 例（23.7%）、認(rèn)知障礙5 例（13.2%）、精神行為異常3 例（7.9%）、意識(shí)障礙3 例（7.9%）、視力下降12 例（31.6%）、走路不穩(wěn)6 例（15.8%），合并腫瘤2 例（5.3%）。

2.2 腦電圖結(jié)果26例患者腦電圖中，3例（11.5%）患者可見(jiàn)各導(dǎo)聯(lián)彌漫性慢活動(dòng)，5 例（19.2%）患者出現(xiàn)癲癇樣放電，9 例（34.6%）患者出現(xiàn)散在慢波，9 例（34.6%）患者腦電圖正常。3 例腦電圖出現(xiàn)彌漫性慢活動(dòng)患者中，2 例以頭痛為主要表現(xiàn)，1 例以一側(cè)肢體無(wú)力、認(rèn)知障礙為主要表現(xiàn)。

2.3 腦電圖和頭MRI26 例患者中，頭MRI 提示顱內(nèi)病變20 例（76.9%），脊髓MR 異常信號(hào)16 例（61.5%）。20 例頭MRI 有明確病灶患者，大部分患者（75%）腦電圖異常。5 例癲癇樣放電患者腦電圖異常主要位于額顳區(qū)，頭MRI 提示其中4 例患者病灶位于海馬、顳區(qū)，1 例左側(cè)額葉及右側(cè)半卵圓中心多發(fā)病灶，腦電圖異常部位與頭MRI 病變區(qū)域基本相近。3 例患者出現(xiàn)尖波，1 例患者出現(xiàn)尖慢波，1 例患者出現(xiàn)尖棘波。其中1 例T2 flair 雙側(cè)海馬異常信號(hào)，腦電圖可見(jiàn)左額、左中后顳區(qū)見(jiàn)單個(gè)尖波，該患者3 個(gè)月后復(fù)查，腦電圖正常，頭MR 病灶消失；另1 例患者以頭痛、發(fā)熱、抽搐、下肢無(wú)力起病，頭MR 提示腦內(nèi)多發(fā)病灶，右側(cè)顳葉、雙側(cè)額頂枕葉異常信號(hào)，并出現(xiàn)GFAP 星形細(xì)胞特征樣影像學(xué)病變側(cè)腦室旁發(fā)出的血管樣線性強(qiáng)化，其腦電圖記錄得右顳區(qū)起始的右額、顳區(qū)尖棘慢活動(dòng)，逐漸擴(kuò)散至右側(cè)半球5～7 Hz 低中幅θ節(jié)律，右側(cè)半球14～18 Hz低中幅快節(jié)律，持續(xù)時(shí)間約100 s（圖1）。4 例頭MR 提示腦干病灶的腦電圖患者，出現(xiàn)彌漫性慢活動(dòng)1 例，其余3 例腦電圖正常。胼胝體異常信號(hào)1 例，腦電圖無(wú)明顯異常。脊髓MR 異常信號(hào)，而頭MR 無(wú)特異改變患者8 例，其中6 例（75%）患者腦電圖正常，2 例（25%）患者出現(xiàn)散在慢波，表現(xiàn)為輕度異常腦電圖。

2.4 治療及療效20 例患者使用糖皮質(zhì)激素沖擊治療，10 例患者接受丙種球蛋白治療，3 例患者接受免疫吸附治療，2 例患者接受血漿置換治療。治療后16 例患者癥狀均有不同程度改善，1 例患者死亡，3 例患者病情沒(méi)有明顯好轉(zhuǎn)。其中6 例患者病程內(nèi)進(jìn)行復(fù)查腦電圖，3 例患者治療3～12 個(gè)月后癥狀好轉(zhuǎn)，復(fù)查腦電圖好轉(zhuǎn)，各導(dǎo)聯(lián)慢活動(dòng)減少。3 例復(fù)發(fā)患者腦電圖均有不同程度加重，其中1 例復(fù)發(fā)患者腦脊液檢測(cè)出GFAP 抗體合并抗NMDA 抗體，初次起病腦電圖為廣泛慢活動(dòng)，半年后復(fù)發(fā)腦電圖提示右后顳區(qū)多見(jiàn)散發(fā)尖化腦波同步出現(xiàn)，偶見(jiàn)于雙側(cè)顳區(qū)同步出現(xiàn)尖波形成（圖2）；1 例各導(dǎo)聯(lián)較多見(jiàn)短-中程慢活動(dòng)患者，激素治療3 個(gè)月后減量過(guò)程中復(fù)發(fā)，復(fù)查腦電圖慢活動(dòng)增加，各導(dǎo)聯(lián)多見(jiàn)短-長(zhǎng)程慢活動(dòng)（圖3）；1 例患者額、顳區(qū)出現(xiàn)尖棘波，背景彌漫性慢活動(dòng)，治療半月后，癲癇波消失，背景腦電圖仍呈彌漫性慢活動(dòng)。

3 討論

圖1 女54 歲，GFAP 星形細(xì)胞病患者，出現(xiàn)抽搐，頭T2WI 提示右側(cè)顳葉、雙側(cè)額頂枕葉異常信號(hào)，增強(qiáng)腦室旁放射樣強(qiáng)化Fig.1 A 54-year-old female，diagnosed as GFAP astrocytopathy，had seizure，T2WI showed abnormal signals in the right temporal lobe and bilateral frontal parietal occipital lobe，with periventricular radial linear enhancement

圖2 33 歲男性患者，GFAP 抗體合并抗NMDA 受體自身免疫腦炎患者，EEG 示各導(dǎo)聯(lián)散在Theta 波及短程Theta 活動(dòng)，右側(cè)蝶骨及右后顳區(qū)多見(jiàn)散發(fā)尖化腦波同步出現(xiàn)Fig.2 A 33-year-old male，diagnosed as autoimmune encephalitis，with positive GFAP autoantibodies positive as well as NMDA-R，EEG showed theta activity，and scattered sharp waves appeared in the right sphenoid and posterior temporal area

自身免疫性GFAP 星型細(xì)胞病是近年新型自身免疫腦炎的研究熱點(diǎn)，對(duì)于GFAP 星型膠質(zhì)細(xì)胞病的臨床特點(diǎn)還沒(méi)有完全統(tǒng)一的定義。本報(bào)告的38 例GFAP 星型細(xì)胞病例均為對(duì)患者進(jìn)行回顧性研究，排除其他已知因素，由組織法和/或細(xì)胞法檢測(cè)GFAP 抗體陽(yáng)性而確診的。GFAP 星型細(xì)胞病常表現(xiàn)為腦炎和脊髓炎的癥狀，亞急性頭痛為最常見(jiàn)臨床癥狀［5］，其它常見(jiàn)癥狀還包括發(fā)熱、癲癇發(fā)作、眩暈、共濟(jì)失調(diào)、視力下降、肢體乏力、麻木、吞咽困難、構(gòu)音障礙、失眠、反應(yīng)遲鈍等。影像學(xué)特點(diǎn)多樣，病灶可分布于大腦半卵圓中心、基底節(jié)區(qū)、海馬、腦干、脊髓等，部分患者出現(xiàn)病灶強(qiáng)化［6］。目前關(guān)于GFAP 星型細(xì)胞病的腦電圖研究較少，本文有腦電圖的26 例患者中，多數(shù)MRI 可見(jiàn)顱內(nèi)病變及（或）脊髓病變，以脫髓鞘為主，部分伴有血管樣線性強(qiáng)化。頭MRI 有明確病灶患者，大部分患者腦電圖異常；相反，僅脊髓MR 有病灶，而頭MR 無(wú)特異改變的患者中，大部分患者腦電圖正常，小部分腦電圖表現(xiàn)為輕度異常，由此分析頭MRI 異常及受累部位與腦電圖特點(diǎn)有一定關(guān)聯(lián)性。其中1 例腦電圖出現(xiàn)彌漫性慢活動(dòng)的患者以頭痛為主要表現(xiàn)，MR 以頸胸段脊髓病灶為主，頭MRI 病灶不明顯，患者半年后復(fù)查頭MRI 可見(jiàn)雙側(cè)腦室旁多發(fā)性脫髓鞘病灶。這例患者腦電圖異常出現(xiàn)在頭MRI 病灶發(fā)生之前，可能提示腦功能損傷可在疾病早期出現(xiàn)，而腦電圖可作為疾病早期評(píng)估方法。腦電圖這種彌漫性慢活動(dòng)并非特異性表現(xiàn)，亦可見(jiàn)于腦炎或廣泛性腦損害，但出現(xiàn)彌漫性混合慢波可能提示腦功能損害較重［7］。目前關(guān)于GFAP 星型細(xì)胞病腦電圖特異性改變的研究報(bào)道較少。THEROUX［8］曾報(bào)道一例兒童GFAP星型細(xì)胞病的腦電圖出現(xiàn)極端δ刷（extreme delta brush，EDB），該患兒抗NMDA 受體抗體陰性，且對(duì)類固醇反應(yīng)欠佳。EDB 被認(rèn)為是NMDA 受體抗體腦炎的特異性腦電圖表現(xiàn)［9］，有關(guān)其出現(xiàn)的機(jī)制尚未明確，有報(bào)道一例復(fù)發(fā)癲癇患者的患者早期行腦電圖時(shí)發(fā)現(xiàn)EDB，進(jìn)一步行血清及腦脊液NMDAR 檢測(cè)陽(yáng)性得以確診抗NMDAR 腦炎［10］?？梢?jiàn)特異的腦電圖表現(xiàn)可指導(dǎo)抗NMDAR腦炎的早期診斷。有研究發(fā)現(xiàn)［11］，抗體滴度高及出現(xiàn)EDB 的患者臨床癥狀重，可出現(xiàn)昏迷、癲癇持續(xù)狀態(tài)等，需及早監(jiān)護(hù)治療，有學(xué)者［12］提出腦電圖特征性EDB 是抗NMDAR 腦炎嚴(yán)重程度的指標(biāo)，提示預(yù)后不良。EDB 是NMDAR 腦炎特有的腦電圖表現(xiàn)，抑或是重癥自身免疫腦炎可出現(xiàn)的腦電圖表現(xiàn)，值得進(jìn)一步探索。本文1 例患者腦脊液中同時(shí)檢測(cè)出GFAP 抗體和抗NMDA 抗體，該患者腦電圖背景可見(jiàn)θ和δ多形性慢活動(dòng)，而未見(jiàn)明確EDB 出現(xiàn)。26 例患者中，正常及輕度異常腦電圖患者占多數(shù)（70%），均未出現(xiàn)極端δ刷等其他特異性腦電圖改變，可能與腦電圖監(jiān)測(cè)時(shí)間較短、復(fù)查腦電圖次數(shù)及病例數(shù)有關(guān)，仍需繼續(xù)跟蹤隨訪及記錄新病例。

圖3 44 歲男性患者，GFAP 自身免疫性星型細(xì)胞病患者，EEG 示各導(dǎo)聯(lián)出現(xiàn)δ活動(dòng)Fig.3 A 44-year-old male，diagnosed as GFAP astrocytopathy，EEG showed wide delta activity

GFAP星型細(xì)胞病目前的治療方法和療效都在觀察階段。早期研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于單相病程的GFAP星型細(xì)胞病患者，大劑量激素沖擊治療有效［1］，但部分患者隨著激素劑量減少?gòu)?fù)發(fā)率增高。約20%～50%的患者有復(fù)發(fā)病程，需要更長(zhǎng)時(shí)間的治療，DUBEY［13］指出如患者對(duì)皮質(zhì)類固醇缺乏反應(yīng)時(shí)，應(yīng)及時(shí)評(píng)估患者是否共存NMDA 受體或合并其他抗體或惡性腫瘤，合并腫瘤的自身免疫性腦炎患者建議及早切除原發(fā)腫瘤［14］。一些患者接受免疫抑制劑序貫治療顯示復(fù)發(fā)率減少，治療難治性或反復(fù)復(fù)發(fā)病例使用的免疫抑制劑包括嗎替麥考酚酯、硫唑嘌呤、利妥昔單抗和環(huán)磷酰胺等。國(guó)內(nèi)外報(bào)道的GFAP 星型細(xì)胞病對(duì)于免疫治療預(yù)后有所不同，國(guó)外報(bào)道的大多數(shù)患者經(jīng)治療后均有一定程度的恢復(fù)［15］。本研究觀察治療前后患者腦電圖改變，部分患者頭MRI 和腦電圖均有異常，經(jīng)激素或免疫抑制劑治療后頭MR 病灶消失，腦電圖正?；虿煌潭群棉D(zhuǎn)（66.7%）；也有復(fù)發(fā)患者復(fù)查腦電圖出現(xiàn)新發(fā)異常癇樣放電，提示腦電圖改變與病情及預(yù)后密切有關(guān)。但收集例數(shù)較少，仍需對(duì)不同患者病情各階段的腦電圖進(jìn)行收集分析。

GFAP 自身免疫性星型細(xì)胞病是一種新型的疾病，臨床表現(xiàn)復(fù)雜，及時(shí)診治對(duì)改善患者的預(yù)后相當(dāng)重要。對(duì)于急性、亞急性起病的患者，以頭痛、癲癇、肢體麻木乏力、行為異常等癥狀為主要臨床表現(xiàn)出現(xiàn)時(shí)，需要考慮GFAP 星型細(xì)胞病的可能，應(yīng)及時(shí)完善腦脊液抗體檢測(cè)及頭、脊髓磁共振檢查。腦電圖檢查操作方便、無(wú)創(chuàng)且相對(duì)經(jīng)濟(jì)，異常腦電波形，尤其是特異性腦電圖改變的發(fā)現(xiàn)，對(duì)臨床診斷、評(píng)估病情具有重要作用。本研究樣本量較小，腦電圖改變僅采用描述性分析，發(fā)現(xiàn)可能的趨勢(shì)而未行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，尚不能得出肯定結(jié)論，但為下一步研究方向提供了新思路。若明確診斷，目前可根據(jù)病情相應(yīng)選擇予以激素、丙種球蛋白、血漿置換、免疫吸附等治療，視患者反應(yīng)及時(shí)調(diào)整治療方案，給予抗癲癇、降顱壓等對(duì)癥治療可幫助患者減輕癥狀，適當(dāng)改善預(yù)后。