彭灣灣 薛君力 曾姣娥

隨著人口老齡化程度迅速增加，我國老年2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)患者數(shù)量顯著增長。老年糖尿病患者由于自身生理特點，對低血糖的感知和反應能力下降，低血糖發(fā)生風險高，因此降糖治療與血糖控制目標應個體化[1]。研究表明,老年T2DM發(fā)病的主要原因為胰島β細胞功能的逐漸衰退，所以選擇治療藥物不僅要考慮藥物的有效性、安全性及依從性，也要兼顧對胰島β細胞功能的影響[2,3]。德谷胰島素是一種新型可溶性、超長效基礎胰島素類似物，作用時間長達42h，具有血藥濃度平穩(wěn)、更低的低血糖風險、給藥時間靈活等優(yōu)點[4]。沙格列汀作為一種高選擇性的二肽基肽酶VI(DPP-IV)抑制劑，有效降糖的同時可改善胰島β細胞功能[5]。目前關于德谷胰島素與沙格列汀聯(lián)用缺乏相關臨床資料數(shù)據(jù)。本研究筆者采用德谷胰島素聯(lián)合沙格列汀治療口服降糖藥療效不佳的老年T2DM患者取得了較為滿意的效果，現(xiàn)報道如下。

對象與方法

1.研究對象：選取2018年1月～2019年1月荊州市中心醫(yī)院內(nèi)分泌科門診或住院部收治的老年T2DM患者82例。納入標準：①符合中國2型糖尿病防治指南(2017年版)診斷標準，病程1～10年；②年齡≥60歲；③口服兩種或兩種以上口服降糖藥血糖控制不佳，空腹血糖(FBG)≥8.0mmol/L，餐后2h血糖(2hBG)≥11.0mmol/L，糖化血紅蛋白(HbA1c)7.5%～11.0%；④既往未使用過皮下注射胰島素及DPP-4抑制劑[6]。排除標準：①1型糖尿病、妊娠期糖尿病及特殊類型糖尿病；②合并糖尿病急性并發(fā)癥；③對胰島素、DPP-4藥物及類似成分過敏；④嚴重心臟、肝臟、腎臟功能不全的患者；⑤無自主行為能力。采用數(shù)字表法對所有患者進行隨機分配，觀察組41例，其中男性22例，女性19例，患者年齡60～80歲，平均年齡69.5±5.7歲，平均病程5.8±2.7年。對照組41例，其中男性21例，女性20例，患者年齡60～81歲，平均年齡68.9±5.6歲，平均病程5.6±2.6年。兩組患者間的性別、年齡、糖尿病病程等一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義。所有患者均簽署知情同意書。

2.方法：兩組患者均接受糖尿病健康飲食及運動指導，停用本研究之前的所有降糖藥物。觀察組給予德谷胰島素(商品名：諾和達，批號：J20171096，丹麥諾和諾德制藥有限公司，規(guī)格：300IU/支，筆者醫(yī)院價格：191.44元/支)治療，起始劑量10IU/(kg·d)，每日1次，每晚睡前皮下注射，根據(jù)空腹血糖(指尖血)調(diào)整胰島素劑量，直至血糖達標，并聯(lián)合沙格列汀(商品名：安立澤，批號：J20110029，阿斯利康制藥有限公司，規(guī)格：5mg×7片，筆者醫(yī)院價格：56.23元/盒)5mg，每日1次，早餐前口服。對照組給予門冬胰島素30(商品名：諾和銳30，批號：JS20100074，丹麥諾和諾德制藥有限公司，規(guī)格：300IU/支，筆者醫(yī)院價格：69.86元/支)于早、晚餐前5min皮下注射，起始劑量0.2～0.4IU/(kg·d)，根據(jù)空腹及三餐前后指尖血糖，每3天調(diào)整胰島素劑量2～4IU，直至血糖達標。指尖血糖測定采用博士醫(yī)生血糖儀。兩組患者血糖目標為FBG 4.5～7.0mmol/L、2hBG 7.0～10.0mmol/L、HbA1c≤7.0%，以FBG≤3.9mmol/L為低血糖標準。血糖穩(wěn)定后每2周門診或電話指導隨訪1次。療程12周。

3.觀察指標：治療前和治療12周后，分別檢測兩組患者的FBG、2hBG、HbA1c、空腹C肽(FC-P)、餐后2hC肽(2hC-P)、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白(LDL-C)、高密度脂蛋白(HDL-C)、體重指數(shù)(BMI)變化，記錄治療期間低血糖發(fā)生情況，比較兩組患者的依從性、滿意度，同時以2018年筆者醫(yī)院藥房藥品零售價為依據(jù)，按12周實際降糖藥物使用劑量計算治療總費用。

結 果

1.血糖指標的比較：治療前，兩組患者的FBG、2hBG、HbA1c、FC-P、2hC-P比較,差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療12周后，與治療前比較，兩組的FBG、2hBG、HbA1c均顯著下降，F(xiàn)C-P、2hC-P均顯著升高，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。觀察組治療后的FBG、HbA1c水平顯著低于對照組(P<0.05)，而2hBG、FC-P、2hC-P水平與對照組比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，詳見表1。

表1 兩組治療前后血糖指標的比較

2.血脂與BMI的比較:治療前，兩組患者的TC、TG、LDL-C、HDL-C、BMI比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療12周后，兩組的TC、TG、LDL-C均較治療前下降，HDL-C較治療前升高，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，但觀察組更為顯著(P<0.05)。觀察組治療12周后，BMI水平較治療前下降(P<0.05)，對照組BMI水平較治療前升高(P<0.05)，且觀察組BMI水平顯著低于對照組(P<0.05),詳見表2。

表2 兩組治療前后血脂、BMI的比較

2.安全性、依從性、滿意度、治療費用的比較：治療12周期間兩組均未發(fā)生胃腸道反應及肝、腎功能不全的病例。對照組中有2例患者進餐前忘記注射胰島素，1例患者因出差有3次未注射胰島素，而觀察組患者每日按時規(guī)律用藥，觀察組治療依從性較對照組更好，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。對照組發(fā)生7例低血糖反應，其中有1例患者因嚴重低血糖反應和4例患者因多次出現(xiàn)低血糖反應表示對治療方案的不滿。觀察組發(fā)生輕微低血糖反應1例，有1例患者因治療費用表示對治療方案的不滿，患者的滿意度較對照組更高，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。治療12周，觀察組的降糖藥物總費用與對照組比較相對較高，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05),詳見表3。

表3 兩組安全性、依從性、滿意度、治療費用的比較

討 論

糖尿病及其并發(fā)癥嚴重影響老年患者的身心健康和生活質(zhì)量。老年2型糖尿病患者在口服兩種或兩種以上降糖藥血糖仍未達標情況下需啟用胰島素治療，但是患者對胰島素的不良反應——低血糖的顧慮導致了胰島素治療的不堅持性。因此，選擇低血糖風險小的藥物需求已越來越迫切。

德谷胰島素是新一代長效人胰島素類似物，去掉了人胰島素B鏈第30位的蘇氨酸，在B29位的賴氨酸上通過一個L-γ-谷氨酸連接子與脂肪二酸側鏈相連，皮下注射后以穩(wěn)定的多六聚體的形式存在，緩慢釋放胰島素單體入血。德谷胰島素具有非常穩(wěn)定的藥效學特點[7]。Koehler等[8]研究表明，其降血糖的效應均勻分布在用藥后的24h，在2型糖尿病患者中的總降糖效果隨用藥劑量呈線性增加[9]。Ghosal等[10]選用德谷胰島素和甘精胰島素治療口服兩種或兩種以上降糖藥失效的T2DM患者，德谷胰島素組和甘精胰島素組連續(xù)治療24周后，德谷胰島素組和甘精胰島素組的FBG分別下降了4.2mmol/L和4.0mmol/L，HbA1c分別下降了1.45%和1.09%，且德谷胰島素組低血糖發(fā)生率更低。另外一項關于研究不同長效胰島素對T2DM患者FBG、HbA1c影響的臨床觀察中，德谷胰島素治療24周后HbA1c下降了1.6%，F(xiàn)BG明顯低于對照組，患者的焦慮和滿意度也顯著改善[11]。Shih等[12]研究發(fā)現(xiàn)，DPP-4抑制劑能顯著降低老年T2DM患者(年齡≥65歲)的心血管事件風險及病死率。新型、高效的DPP-4抑制劑沙格列汀不管是單獨使用還是聯(lián)合用藥，在治療老年T2DM患者中均表現(xiàn)出極佳的安全性、有效性以及依從性[5,13]。

本研究采用德谷胰島素聯(lián)合沙格列汀治療口服降糖藥治療不佳的老年T2DM患者，并與門冬胰島素30治療進行比較，兩組患者FBG、2hBG、HbA1c較治療前均明顯下降，F(xiàn)C-P、2hC-P較治療前升高，觀察組治療12周后FBG、HbA1c水平明顯低于對照組。說明兩種治療方案均能顯著降低血糖，減輕高血糖毒性，改善胰島β細胞功能，而德谷胰島素聯(lián)合沙格列汀治療控制FBG、HbA1c水平更具有優(yōu)勢。預混胰島素類似物由于模擬生理胰島素的分泌，能更好地控制餐后血糖[14]。本研究中對照組2hBG水平確實較觀察組低，但差異無統(tǒng)計學意義，這可能與樣本量較少有關，今后有待于擴大樣本量進一步研究。

在血脂和體重方面，本研究結果顯示觀察組和對照組治療后血脂水平均得以改善，觀察組更為顯著。且觀察組能顯著減輕患者體重，而對照組患者體重較治療前上升，差異有統(tǒng)計學意義。這可能與觀察組患者更好地接受了健康教育指導有關，同時觀察組中沙格列汀可減慢胃排空，抑制食欲，減少餐后胰高血糖素分泌和胰島素用量，也有助于體重的改善[15]。關于藥物的安全性，本研究中觀察組發(fā)生低血糖概率較對照組更低，安全性更高，說明德谷胰島素聯(lián)合沙格列汀治療并不增加低血糖的風險。一項多中心回顧性研究也證實由其他基礎胰島素轉(zhuǎn)為德谷胰島素治療，可顯著減少低血糖發(fā)生的風險[16]。

老年糖尿病患者常會因為記憶力差、用藥數(shù)較多、用藥的復雜性導致依從性降低[13]。本研究的觀察組是“一針一片”，對照組是“一天兩針”，而結果顯示觀察組的依從性和滿意度均高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義，說明觀察組“一針一片”的治療方案更優(yōu)。多項藥物經(jīng)濟學研究亦表明，在中國T2DM患者中，與其他基礎胰島素比較，德谷胰島素是成本更低、效用更高的治療方案[4,17]。雖然觀察組治療12周總費用相對高于對照組，但是本研究只是觀察了兩組患者降糖藥物成本，未比較門診就診費、檢查費以及與疾病相關的慢性并發(fā)癥所產(chǎn)生的治療費等，需要開展進一步研究。

綜上所述，德谷胰島素聯(lián)合沙格列汀治療老年2型糖尿病患者能顯著降低血糖，調(diào)節(jié)血脂代謝，改善胰島細胞功能，同時低血糖發(fā)生風險低，不增加體重，且患者服藥方便，依從性好和滿意度高，值得臨床推廣。