莊佳毅 吳燕生 陳桂喜 陳炎標(biāo)

百草枯(paraquat,PQ)是一種在世界范圍內(nèi)被廣泛應(yīng)用的除草劑，具有低廉、高效、環(huán)保等優(yōu)點(diǎn)[1,2]。同時(shí)，百草枯也是劇毒農(nóng)藥。根據(jù)我國農(nóng)藥中毒數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，百草枯中毒高居第2位[3,4]。百草枯主要通過消化道、呼吸道、皮膚進(jìn)入人體，能迅速影響肺、肝臟、心臟、腎臟等臟器功能[5]。針對百草枯中毒尚無有效解毒劑，口服5～15ml即可致人死亡，部分地區(qū)死亡率甚至達(dá)90%以上[6，7]。因此短時(shí)間內(nèi)快速、有效清除體內(nèi)毒物是目前最重要的治療方法，其中血液灌流(HP)、連續(xù)性腎臟替代治療(CRRT)、血液透析(HD)是常用的有效方法，但對于治療方法和效果仍有爭議[8,9]。本研究通過回顧性分析不同血液凈化方案對不同劑量急性百草枯中毒患者治療效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

資料與方法

1.臨床資料:本組患者237例，按照治療方式不同分為血液灌流聯(lián)合血液透析組(HP+HD組)和血液灌流聯(lián)合連續(xù)腎臟替代治療組(HP+CRRT組)。HP+HD組127例，其中<20ml患者48例、20～40ml患者42例、>40ml患者37例；HP+CRRT組110例，其中<20ml患者44例、20～40ml患者36例、>40ml患者30例。一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，表1)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①確診百草枯中毒；②無合并其他毒物中毒；③無慢性肝病、腎病、心臟病史；④就診前未經(jīng)血液凈化治療。本研究獲筆者醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理學(xué)委員會批準(zhǔn)且患者知情同意。

表1 3組患者一般資料比較

2.一般治療方法：入院確診后立即建立中心靜脈通道、插胃管，予大量補(bǔ)液、2%碳酸氫鈉溶液洗胃、催吐、20%甘露醇導(dǎo)泄、大劑量呋塞米利尿，并清洗被毒物污染皮膚，口服或胃管注射毒物拮抗劑減少毒物吸收，充分補(bǔ)液同時(shí)予抗感染、維生素、普萘洛爾、甲潑尼龍激素沖擊治療，必要時(shí)予氣管插管呼吸機(jī)支持治療。入院2h內(nèi)開始予血液灌流治療(血液灌流器為珠海健帆HA230)，血液灌流治療前預(yù)先對管道進(jìn)行兩次沖洗，兩次沖洗液為20mg肝素配2500ml 0.9%NaCl注射液和100mg肝素配500ml 0.9%NaCl注射液。兩次沖洗結(jié)束后，在管路中加入500ml NaCl注射液和6000U低分子肝素鈣，閉合管路開啟循環(huán)。循環(huán)20min后將管路連接中心靜脈開始血液灌流治療，血流速度為150～200ml/min，每次血液灌流治療2h。

3.HP+HD組：保持上述一般治療方法。血液灌流結(jié)束后立即卸下灌流器，連接血液透析機(jī)(德國貝朗)行透析治療。血液透析治療前預(yù)先使用20mg肝素配1000ml 0.9%NaCl注射液對透析管道進(jìn)行預(yù)沖。治療選用碳酸鹽透析液，Ca2+濃度1.5mmol/L，聚酰胺膜面積1.2～1.7m2，透析液流速度為300ml/min、血流速度為150～200ml/min、低分子肝素3000IU抗凝。HP+HD組患者每天行血液灌流2次，每次2h；血液灌流結(jié)束后立即行血液透析治療，每天血液透析2次，每次2h，共行3天。

4.HP+CRRT組:保持上述一般治療方法。血液灌流結(jié)束后立即卸下灌流器，連接CRRT機(jī)(瑞典金寶)行連續(xù)腎臟替代治療。腎臟替代治療采用連續(xù)性靜脈-靜脈血液濾過(CVVH)方法，治療前預(yù)先使用20mg肝素配1000ml 0.9%NaCl注射液對透析管道進(jìn)行預(yù)沖。治療選用碳酸氫鹽置換液，置換液量25～40ml/kg·h、血流速度150～200ml/min、低分子肝腎3000IU抗凝。HP+CRRT組患者每天行血液灌流2h后立即開始CVVH治療24h，連續(xù)3天。

5.觀察指標(biāo):記錄兩組患者治療后第1、2、3天ALT、血Cr、CK-MB、BUN、TNF-α、IL-6和病死率。

結(jié) 果

口服PQ劑量<20ml患者中，治療后第1、2、3天ALT、血Cr、CK-MB、TNF-α、IL-6、病死率指標(biāo)兩組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)?？诜Q劑量20～40ml患者中，治療后第1、2、3天ALT、血Cr、CK-MB指標(biāo)兩組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；TNF-α、IL-6、病死率HP+HD組優(yōu)于HP+CRRT組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)?？诜Q劑量>40ml患者中，治療后第1、2、3天ALT、血Cr、CK-MB、TNF-α、IL-6、病死率HP+HD組優(yōu)于HP+CRRT組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，詳見表2～表4。

表2 口服PQ<20ml患者臨床資料比較

表3 口服PQ 20～40ml患者臨床資料比較

表4 口服PQ>40ml患者臨床資料比較

討 論

百草枯中毒后可引起人體內(nèi)一系列復(fù)雜的生理、生化反應(yīng)，確切機(jī)制尚未闡明?？诜?0ml百草枯即達(dá)致死量，目前臨床無特效解藥，治療以清除毒物、減少吸收、保護(hù)器官功能為主。人體對百草枯吸收快，1～4h即可達(dá)濃度峰值，并迅速分布各個(gè)器官，造成心臟、肝臟、腎臟、肺不可逆損傷，多器官功能衰竭是其主要死因[10～12]。有研究認(rèn)為，百草枯中毒引起多器官功能衰竭可能與過氧化損傷和炎性介質(zhì)因素有關(guān)[13，14]。百草枯進(jìn)入體內(nèi)后作用于氧化還原過程形成氧自由基，使細(xì)胞膜過氧化，導(dǎo)致多臟器功能衰竭[15，16]。同時(shí)炎性因子TNF-α、IL-6等大量釋放，促進(jìn)全身炎性反應(yīng)進(jìn)一步加速多器官功能衰竭[17]。研究表明，服毒量大小、基礎(chǔ)疾病、毒物清除效果是影響百草枯中毒患者預(yù)后的關(guān)鍵因素。如何快速清除毒物和代謝產(chǎn)物、降低有害物質(zhì)的吸收是目前醫(yī)護(hù)人員急需解決的問題。血液凈化是清除血液中有毒物質(zhì)的常用方法，但不同凈化方式的治療效果尚存爭議。

血液灌流、血液透析、血液濾過是工作原理互不相同的常用血液凈化方式。血液灌流是利用灌流器中的吸附劑清除血液中的毒性物質(zhì)，尤其對中、大分子毒物吸附效果好。血液透析是利用分子在介質(zhì)中彌散原理清除血液中毒性物質(zhì)，小分子物質(zhì)彌散速度快，故對小分子毒性物質(zhì)清除效果好。血液濾過是利用分子物質(zhì)對流原理清除血液中有毒物質(zhì)，以清除中大分子毒性物質(zhì)為主[18]。從原理分析，百草枯中毒產(chǎn)生的大量炎性因子和代謝毒物在透析液中彌散速度快，能被高效清除。尚未被吸收的百草枯毒物和與蛋白結(jié)合成的大分子毒物能被血液灌流吸附清除。除此之外，血液透析還能糾正酸堿平衡失調(diào)維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定。理論上血液灌流聯(lián)合血液透析能達(dá)到更好的治療效果。

本研究通過回顧性分析血液灌流聯(lián)合血液透析和血液灌流聯(lián)合連續(xù)腎臟替代兩種治療方式對不同劑量百草枯中毒患者的治療效果。結(jié)果表明，在中毒劑量<20ml患者中，兩種治療方法比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；在中毒劑量20～40ml患者中，血液灌流聯(lián)合血液透析對炎性因子清除效果較好，病死率較低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而心臟、肝臟、腎臟等功能指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；在中毒劑量>40ml患者中，血液灌流聯(lián)合血液透析對炎性因子清除效果較好，病死率較低，且對心臟、肝臟、腎臟等功能保護(hù)較好，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。當(dāng)中毒量越大，血液灌流聯(lián)合血液透析比血液灌流聯(lián)合連續(xù)腎臟替代治療效果越明顯。對于小劑量中毒，兩種治療方式比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

百草枯中毒患者早期即出現(xiàn)炎癥應(yīng)答，大量炎性因子釋放進(jìn)入血液中，其中以TNF-α、IL-6、NO、IL-1β最為顯著。炎性因子促使大量炎性細(xì)胞出現(xiàn)過激應(yīng)答反應(yīng)，表現(xiàn)為在組織和器官中浸潤、黏附、聚集，導(dǎo)致多器官功能衰竭。炎性因子釋放量和百草枯中毒量呈正比。大劑量中毒時(shí)，血液透析更能發(fā)揮利用彌散原理將炎性因子清除的優(yōu)勢。在中毒劑量20～40ml和>40ml患者中，HP+HD組TNF-α、IL-6的清除率高于HP+CRRT組。同時(shí)HP+HD組病死率低于HP+CRRT組，炎性因子清除率和病死率密切相關(guān)。炎性因子能趨化大量中性粒細(xì)胞還能刺激肺成纖維化細(xì)胞增殖，導(dǎo)致呼吸衰竭和多器官功能衰竭，造成死亡。百草枯還能通過損傷線粒體對心臟、肝臟、腎臟等器官造成損害，主要機(jī)制是破壞線粒體脂質(zhì)結(jié)構(gòu)，同時(shí)破壞線粒體內(nèi)膜上Ca2+通道依賴蛋白，導(dǎo)致膜去極化出現(xiàn)細(xì)胞損傷，最終表現(xiàn)為器官功能損傷。本研究中也發(fā)現(xiàn)隨著中毒劑量增加，心臟、肝臟、腎臟等器官損傷程度越大。在中毒劑量>40ml患者中，HP+HD對心臟、肝臟、腎臟器官保護(hù)較好，HD糾正細(xì)胞酸堿平衡失調(diào)的功能較強(qiáng)，能維持細(xì)胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)而不易受損傷。

目前百草枯中毒病死率仍居高不下，通過臨床和基礎(chǔ)研究尋找解毒藥仍是熱點(diǎn)問題。血液灌流、血液透析、血液濾過是針對百草枯中毒主要的血液凈化方式，但是針對不同中毒量患者如何選擇個(gè)體化、特異化治療方式仍未見研究報(bào)道。本研究認(rèn)為在大劑量患者中血液灌流聯(lián)合血液透析有一定優(yōu)勢，但仍需開展多中心、大樣本量對照研究進(jìn)一步證實(shí)。