蔣琳琳 陳 祚 張林峰 王 馨 楊 瑛 鄭聰毅 亢玉婷 邵 瀾 田 野 王增武

左心室舒張功能障礙(left ventricular diastolic dysfunction，LVDD)隨年齡的增長而增多，會導(dǎo)致心力衰竭[1]。LVDD是多種心功能障礙和致命心血管事件的預(yù)測因子，患者的心血管疾病發(fā)生風險和死亡風險顯著增高[2]。研究表明，心血管疾病的發(fā)生率和病死率在育齡期女性中均較低，但在絕經(jīng)后女性中上升到一個顯著水平[3]。女性在絕經(jīng)后左心室的舒張功能較絕經(jīng)前顯著降低，并且心肌局部舒張功能變化早于心臟整體功能的變化[4,5]。此外，高海拔作為LVDD的獨立危險因素之一，生活在高海拔地區(qū)的女性在絕經(jīng)后可能面臨更高的LVDD患病風險[6]。然而，目前尚缺乏對高海拔地區(qū)女性絕經(jīng)與LVDD患病風險的分析。

青藏高原是人類居住的海拔最高的地區(qū)之一，西藏地區(qū)位于青藏高原西南部，平均海拔在4000m以上[7]。本研究利用國家公益性行業(yè)科研專項基金資助項目“西藏和新疆地區(qū)慢性心肺疾病現(xiàn)狀調(diào)查研究”中西藏地區(qū)的數(shù)據(jù)，探討高海拔地區(qū)40～60歲女性不同絕經(jīng)時期LVDD的患病風險。

對象與方法

1.研究對象：采用分層多階段隨機抽樣的方法于2015～2016年對西藏地區(qū)常住居民進行慢性心肺疾病調(diào)查，研究設(shè)計詳見已發(fā)表的文獻[8]。按照文獻[4,9]，選取40～60歲的女性為研究對象，排除標準:①使用雌激素替代治療;②處于妊娠或哺乳期;③絕經(jīng)年齡不明確;④患有瓣膜性心臟病、心房顫動、慢性心力衰竭等其他類型心臟疾病;⑤關(guān)鍵數(shù)據(jù)缺失的對象后，在林芝縣(海拔3000m)、拉薩城關(guān)區(qū)和堆龍德慶縣(3600～3800m)、安多縣(4700m)共獲得40～60歲女性的有效樣本853例。本研究通過中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理學(xué)委員會批準(批準文號：2014-533)，研究對象均簽署知情同意書。

2.研究方法：研究為現(xiàn)況調(diào)查，包括問卷調(diào)查、體格檢查和實驗室檢測。采用統(tǒng)一的問卷收集研究對象的個人基本信息、健康狀況、月經(jīng)史和疾病史，絕經(jīng)與否和絕經(jīng)年齡采用研究對象自報的方式收集。體格檢查包括身高、體重、腰圍、血壓、心臟超聲等。血壓的測量主要使用歐姆龍HBP-1300電子血壓計，研究對象在測血壓前30min禁止吸煙、飲酒或飲用興奮性飲料，禁止劇烈運動，排空膀胱，靜坐休息5min后測量右上臂的血壓，連續(xù)測量3次，每兩次間隔30s，取平均值作為個體血壓的測量值。腰圍的測量使用項目組統(tǒng)一的腰圍尺，分別在研究對象雙側(cè)腋中線肋弓下緣和髂嵴連線中點做標記，將腰圍尺經(jīng)過雙側(cè)標記點繞身體一周并在呼氣末讀數(shù)，測量2次取平均值。采集研究對象空腹12h的血標本，測定空腹血糖等生化指標。所有血液樣品離心、分離血清后在-80℃低溫冰箱冰凍保存，由統(tǒng)一的實驗室進行檢測。

3.診斷標準與相關(guān)定義：LVDD的診斷標準根據(jù)《關(guān)于超聲心動圖評估左心室舒張功能的建議(2009)》進行定義，評價的指標包括二尖瓣E/A比值、E/e′比值和DT時間等[10]。高血壓診斷標準采用《中國高血壓防治指南(2018年修訂版)》的診斷標準[11]：收縮壓≥140mmHg(1mmHg=0.133kPa)和(或)舒張壓≥90mmHg和(或)已確診為高血壓并服藥者。腹型肥胖診斷標準根據(jù)《中國2型糖尿病防治指南(2017年版)》[12]：女性腰圍≥85cm定義為腹型肥胖。絕經(jīng)早期指絕經(jīng)時間≤5年，絕經(jīng)晚期指絕經(jīng)時間>5年[9,13]。飲酒指最近1個月每周至少飲酒1次[8]。

結(jié) 果

1.研究對象的基本特征:本研究實際納入研究對象853例，不同絕經(jīng)時期女性的年齡、居住地海拔、受教育程度、收縮壓、舒張壓和高血壓患病情況差異有統(tǒng)計學(xué)意義(表1)。

表1 研究對象的基本特征

2.各年齡組不同絕經(jīng)時期女性的構(gòu)成比較:將研究對象按照年齡分為4組，分別在各年齡組內(nèi)計算不同絕經(jīng)時期女性占該年齡組人數(shù)的構(gòu)成比。如圖1所示，隨著年齡的增長，未絕經(jīng)女性的占比逐漸下降，絕經(jīng)晚期女性的占比逐漸升高，絕經(jīng)早期女性的占比則是先升高后下降(P=0.000)。

圖1 各年齡組不同絕經(jīng)時期女性的構(gòu)成比較

3.已絕經(jīng)女性的絕經(jīng)年齡分布情況:在納入分析的375例已絕經(jīng)女性中，包括186例絕經(jīng)早期和189例絕經(jīng)晚期女性。在絕經(jīng)早期女性中，絕經(jīng)年齡為40～58歲，其中17.2%的女性在50歲絕經(jīng)；在絕經(jīng)晚期女性中，絕經(jīng)年齡為35～54歲，40歲為占比最高的絕經(jīng)年齡(P=0.000)，詳見圖2。

圖2 已絕經(jīng)女性的絕經(jīng)年齡分布

4.不同絕經(jīng)時期的LVDD發(fā)生率：研究對象總體LVDD發(fā)生率為27.3%，未絕經(jīng)女性的LVDD發(fā)生率為16.3%，絕經(jīng)早期為35.5%，絕經(jīng)晚期為47.1%；在高血壓和腹型肥胖的亞組中LVDD發(fā)生率也表現(xiàn)為未絕經(jīng)<絕經(jīng)早期<絕經(jīng)晚期(P均為0.000)。

P值為組間方差分析、χ2檢驗或Fisher精確概率法的結(jié)果;Δ1mmHg=0.133 kPa高血壓對象和腹型肥胖對象在同一絕經(jīng)時期的LVDD發(fā)生率均顯著高于無上述癥狀對象(P<0.01)，詳見表2。

表2 女性不同絕經(jīng)時期LVDD患病情況[n(%)]

5.女性不同絕經(jīng)時期LVDD患病風險及亞組分析:Logistic回歸分析的結(jié)果顯示，與未絕經(jīng)女性比較，絕經(jīng)早期女性LVDD的患病風險即有升高(OR=1.881，95% CI：1.186～2.982)，絕經(jīng)晚期女性風險進一步升高(OR=2.877，95% CI：1.650～5.017)。亞組分析表明，絕經(jīng)早期高血壓對象LVDD患病風險是未絕經(jīng)高血壓對象的2.399倍(95% CI：1.220～4.719)，絕經(jīng)晚期則為2.940倍(95% CI：1.226～7.048)；腹型肥胖對象中絕經(jīng)早期和絕經(jīng)晚期女性LVDD患病OR值分別為2.124和2.974，詳見表3。

表3 女性不同絕經(jīng)時期LVDD患病風險及亞組分析

討 論

本研究發(fā)現(xiàn)，女性在不同絕經(jīng)時期的LVDD患病風險不同，與未絕經(jīng)女性比較，女性絕經(jīng)后的LVDD患病風險升高，高血壓和腹型肥胖對象在絕經(jīng)后LVDD患病風險升高更為顯著。

有研究發(fā)現(xiàn)，不同性別的心血管疾病風險隨著年齡的增長而變化，45～64歲男性的病死率高于同齡女性，但這種差異在65歲之后就會逆轉(zhuǎn)，那之后女性的心血管疾病病死率比男性高出20%以上[14]。女性在絕經(jīng)之前高水平的雌激素通過影響血管細胞膜、內(nèi)皮細胞和平滑肌細胞引起血管舒張，從而使頸動脈和主動脈擴張，絕經(jīng)后雌激素水平大幅降低，因此心血管疾病風險增加[15]。

與男性比較，女性對動脈高血壓的反應(yīng)表現(xiàn)為左心室重構(gòu)更多見；尤其對于絕經(jīng)后的女性，心室的收縮、舒張和儲備能力與男性比較受到更大的損害，盡管在年輕時期與男性相似甚或有所增強[16]。張榮生等[17]分別對35例絕經(jīng)后女性(絕經(jīng)早期15例、絕經(jīng)晚期20例)及24例育齡期女性采用超聲多普勒診斷儀測定心臟血流動力學(xué)參數(shù)，結(jié)果表明絕經(jīng)晚期女性心臟收縮、舒張、泵血功能的多項指標均發(fā)生不利變化，絕經(jīng)早期女性有關(guān)指標的變化差異雖無統(tǒng)計學(xué)意義，但也顯示出對心功能有不利影響的趨勢，隨著絕經(jīng)時間的延長，對心功能的不利影響將更加顯著。

Redfield等[18]對美國明尼蘇達州2042例≥45歲居民的橫斷面調(diào)查發(fā)現(xiàn)，女性的左心室舒張功能會隨著年齡的增長而下降，絕經(jīng)后的女性下降的速度加快，并且在沒有心血管疾病的研究對象中也得出了這樣的結(jié)論。本研究的結(jié)果顯示，女性在絕經(jīng)早期已表現(xiàn)出LVDD患病風險的增高，并且在絕經(jīng)晚期更加顯著，說明心室功能的進一步損傷。因此，女性應(yīng)及早認識到絕經(jīng)對心血管系統(tǒng)產(chǎn)生的風險，多關(guān)注心功能變化的早期癥狀，及時干預(yù)，預(yù)防LVDD的發(fā)生、發(fā)展，有條件者可以在家庭醫(yī)生的指導(dǎo)下實施絕經(jīng)管理。除相應(yīng)的絕經(jīng)期激素治療外，生活行為方式的干預(yù)也有助于降低心血管疾病的風險。

圍絕經(jīng)期是指女性開始出現(xiàn)月經(jīng)改變至停經(jīng)后1年內(nèi)的時期，這段時期女性雌激素分泌開始逐漸減少，導(dǎo)致血管緊張素Ⅱ升高，易發(fā)生高血壓，與同一時期血壓正常的女性比較，圍絕經(jīng)期女性高血壓患者可能會加重左心室肥厚和舒張功能的降低[19,20]。此外，有研究發(fā)現(xiàn)，即使在有效的降壓治療和血壓控制下，女性高血壓患者仍比男性更容易出現(xiàn)左心室肥厚，這一現(xiàn)象可能是因為受到絕經(jīng)后雌激素的缺乏的影響，促使心臟對后負荷增加產(chǎn)生適應(yīng)性反應(yīng)[15，21]。對絕經(jīng)后高血壓女性進行超聲心動圖檢查發(fā)現(xiàn)，當絕經(jīng)者患有高血壓時，更容易發(fā)生包括LVDD在內(nèi)的心臟損害[22]。圍絕經(jīng)期女性心血管疾病的患病風險隨著腰圍的增加而增大[23]。SHS(the Strong Heart Study)是一項針對4549例45～74歲美國印第安健康人群的隊列研究，研究顯示肥胖對女性左心室?guī)缀谓Y(jié)構(gòu)的影響明顯大于男性，并且隨著肥胖程度的加重，舒張功能障礙的程度也會加重[24]。說明患有高血壓和(或)腹型肥胖的女性在絕經(jīng)后有更高的LVDD患病風險，與本研究的結(jié)果一致，提示伴有高血壓、腹型肥胖的女性應(yīng)積極降壓治療、控制腰圍，高血壓和肥胖本身作為心血管疾病的危險因素，在女性絕經(jīng)后會大幅升高心功能損害的風險，并且這種不良影響可能比不伴有高血壓和腹型肥胖的絕經(jīng)女性出現(xiàn)的更早。

本研究是對高海拔地區(qū)女性不同絕經(jīng)時期LVDD患病風險的首次分析，樣本分別來自西藏地區(qū)海拔3000m、3600～3800m和4700m的4個區(qū)/縣，分層多階段隨機抽樣的方法使樣本具有良好的代表性。同時，本研究也存在一定的局限性：(1)缺乏對研究對象雌激素水平的評估，雌激素缺乏可能對心臟功能產(chǎn)生直接的不良影響，使用激素替代療法能夠改善絕經(jīng)女性的左心室舒張功能，雖然已經(jīng)排除了使用雌激素替代治療的個體，但同一絕經(jīng)時期不同個體的雌激素水平可能存在差異[25]。(2)本研究為橫斷面調(diào)查，因果關(guān)系的論證力有限，所得結(jié)論需要進一步的前瞻性研究證實。

我國西藏地區(qū)女性絕經(jīng)后LVDD患病風險升高，高血壓和腹型肥胖對象LVDD風險的升高更顯著，因此對絕經(jīng)并伴有高血壓和(或)腹型肥胖的女性需要盡早干預(yù)以降低風險。

(志謝:協(xié)作組組成單位及主要調(diào)查人員：國家心血管病中心、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院：王增武、張林峰、陳祚、王馨、邵瀾、郭敏、田野、趙天明、范國輝、董瑩、聶靜雨、王佳麗、鄭聰毅；北京醫(yī)院：郭巖斐、孫鐵英、王玉霞、柴迪、馬雅立、仝亞琪；中國人民解放軍總醫(yī)院：陳韻岱、馮斌、朱慶磊、周珊珊、劉杰、王晶、楊麗娜、楊瑛、段鵬；新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院：李南方、周玲、張德蓮、姚曉光、洪靜、索菲亞、曹梅；中國疾病預(yù)防控制中心：吳靜、石文惠、翟屹、何柳)。