魏佳慧，吳虹霖，于杜娟*

(吉林大學中日聯(lián)誼醫(yī)院 1.呼吸內科；2.消化內科，吉林 長春130033)

類鼻疽病(melioidosis)是由類鼻疽伯克霍爾德菌(Burkholderia pseudomallei)感染引起的一種亞熱帶及熱帶傳染性疾病。臨床常表現(xiàn)為肺部癥狀，也可表現(xiàn)為菌血癥、敗血癥及各臟器膿腫，病情可急劇惡化[1]。然而，非特異性體征和癥狀的存在常常會阻礙類鼻疽病的診斷和治療，病死率更可高達10%-50%[2]。國外模擬研究預測，全球每年約有89,000人因為類鼻疽病死亡[3]。類鼻疽病于1911年在緬甸首次發(fā)現(xiàn)[2]，之后在澳大利亞、泰國、馬來西亞、印度等地也陸續(xù)發(fā)現(xiàn)類鼻疽病例。而我國直到1990年才在海南省報道了首例人類類鼻疽病例[1]，但此后海南、廣東、廣西、臺灣等地病例報道數(shù)量大幅增加。從發(fā)病的地域來看，我國類鼻疽病主要集中在北緯25°以南的亞熱帶地區(qū)[4]。隨著旅游業(yè)的發(fā)展和人均收入水平的增加，我國的人口流動已經(jīng)愈發(fā)頻繁，先后已有青海、重慶等地報道輸入性類鼻疽病例[5]，但國內北方地區(qū)至今無病例報道。鑒于類鼻疽病的非特異性臨床癥狀以及高死亡率，及時的診斷和治療對類鼻疽病患者的預后至關重要。但本病多發(fā)生在國內的南方地區(qū)，疫區(qū)的醫(yī)務工作者可以準確進行鑒別診斷，而在非疫區(qū)的北方，由于臨床醫(yī)師缺乏對該病的認識，加上對疫區(qū)旅游、生活史的遺漏，若是有來自疫區(qū)的輸入性病例則更容易誤診，因此需要提高對該病的認識。本文報道1例少見的北方地區(qū)輸入性病例，結合國內外相關文獻，對類鼻疽病的流行病學、發(fā)病機制、臨床表現(xiàn)、診療方法進行回顧，以期提高北方地區(qū)臨床醫(yī)師對該病的認識和診治水平。

1 臨床資料

1.1 一般資料患者男，79歲，吉林省長春人，發(fā)病前于海南旅游，因“間斷發(fā)熱3個月，加重1周”于2019年11月12日就診于我院呼吸科。該患于3個月前無明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱，最高溫可達39℃，伴寒戰(zhàn)畏寒，無規(guī)律性，伴咳嗽、咳痰，黃痰為主，就診于當?shù)厥嗅t(yī)院，給予抗感染(具體用藥不詳)治療后好轉出院。1周前無明顯誘因再次出現(xiàn)發(fā)熱，最高溫可達39℃，伴寒戰(zhàn)畏寒，無咳嗽、咳痰、咯血、呼吸困難。既往糖尿病病史8年，否認肝炎、結核、瘧疾等傳染病史。

1.2 查體體溫:39.0℃，脈搏90 min-1，呼吸18 min-1，血壓125/50 mmHg。聽診：雙肺呼吸音粗，雙下肺散在濕啰音，未聞及胸膜摩擦音。心率90 min-1，律整齊，各瓣膜區(qū)未聞及病理性雜音；肝、脾未觸及腫大，肝區(qū)、腎區(qū)無叩擊痛；脊柱、四肢未見明顯異常。

1.3 影像學檢查自帶我院胸部CT(2019年10月17日)：提示右肺上葉炎癥。此次入院查胸部CT，并與2019年10月17日胸部CT平掃比較：右肺上葉尖段及前段病變較前吸收，新增右肺下葉后基底段、左肺下葉外、后基底段纖維素條，余左肺下葉病變范圍較前增大，左側胸膜及右側葉間裂較前明顯增厚，雙肺改變，考慮細支氣管炎可能性大(見圖1)。

注：黑色箭頭為類鼻疽患者雙肺支氣管炎改變，白色箭頭為纖維素條。

1.4 實驗室檢查血氣分析:pH7.53，PaCO234 mmHg，PaO257 mmHg；血常規(guī)：白細胞10.35×109·L-1，中性粒細胞9.49×109·L-1，淋巴細胞0.48×109·L-1，嗜酸性粒細胞0×109·L-1；降鈣素原:0.30 ng·ml-1；D-二聚體定量:2.89 μg·ml-1；血沉：62 mm·h-1；C-反應蛋白75.57 mg·L-1；異常白細胞分類計數(shù):備注未見到瘧原蟲；空腹血糖12.84 mmol·L-1；免疫球蛋白G 19.8 g·L-1，免疫球蛋白A 5.65 g·L-1；尿常規(guī)：尿蛋白1+，葡萄糖 2+；肝功：天門冬氨酸氨基轉換酶54.77 IU·L-1，白蛋白22.75 g·L-1；多次血培養(yǎng)需氧菌培養(yǎng)出類鼻疽伯克霍爾德菌(表1)，以及多次藥敏結果均提示該菌對頭孢他啶、亞胺培南等藥物具有較好的敏感性(表2)。

1.5 臨床診斷和治療結合患者病史、臨床表現(xiàn)、輔助檢查結果，臨床診斷為類鼻疽伯克霍爾德菌菌血癥、類鼻疽伯克霍爾德菌肺炎、2型糖尿病、肝功能異常、低蛋白血癥。積極給予抗感染(考慮到我院無亞胺培南，同時國外共識建議首選美羅培南而非亞胺培南，故雖亞胺培南藥敏陽性，但仍替換為同種碳青霉烯類抗菌藥美羅培南。初始美羅培南3.0 g·d-114 d，美羅培南2.0 g·d-110 d，頭孢他啶4.0 g·d-14 d，后續(xù)美羅培南2.0 g·d-16 d、諾和銳30胰島素降血糖、抗炎、化痰、護肝、調節(jié)腸道菌群、加強營養(yǎng)等治療。

1.6 轉歸初期應用美羅培南3.0 g·d-1抗感染治療14天，主任查房后指示：該患者年齡較大，長期大劑量應用廣譜抗生素可增加腸道菌群失調及真菌感染的風險，因此將美羅培南劑量調整為2.0 g·d-1治療，該劑量持續(xù)治療10天。此時血培養(yǎng)結果出現(xiàn)復陽性，故將美羅培南替換為頭孢他啶，但在應用頭孢他啶治療4天后患者出現(xiàn)發(fā)熱癥狀，體溫最高超過39℃，考慮可能合并其他感染而頭孢他啶抗菌譜不能覆蓋，因此仍選擇繼續(xù)使用美羅培南，停用頭孢他啶。最終，在連續(xù)抗感染治療34天后，該患者未再出現(xiàn)發(fā)熱，無明顯咳嗽、咳痰，血常規(guī)、降鈣素原、血沉無明顯異常，連續(xù)3次血培養(yǎng)結果均陰性，符合出院標準，給予辦理出院。

表1 類鼻疽病患者入院治療不同時間后各血培養(yǎng)結果

表2 類鼻疽病患者歷次血培養(yǎng)陽性的藥敏試驗結果

2 討論

2.1 流行病學類鼻疽病是由類鼻疽伯克霍爾德菌引起的一種人畜共患傳染性疾病，主要是通過接觸含有該菌的土壤或水源，經(jīng)皮膚破損、吸入、攝入等途徑進入機體導致感染，更常發(fā)生在雨季或熱帶風暴等極端天氣事件之后[6]。其中，經(jīng)皮膚破損接觸該菌被認為是發(fā)展中國家農業(yè)工人感染的主要途徑[7]。該菌主要分布于的亞熱帶和熱帶地區(qū)，特別是在泰國、新加坡、馬來西亞和澳大利亞北部等地區(qū)。在我國，類鼻疽伯克霍爾德菌主要見于廣西、廣東、香港、海南、福建、臺灣等地區(qū)[8]。目前，全球類鼻疽病發(fā)病率有逐年增加的趨勢，這可能與整體醫(yī)療條件提高、全球變暖加速疾病的傳播等有關[9]。此外，在日益全球化的今天，人員和貨物的流動也加速了類鼻疽伯克霍爾德菌的傳播，該菌的攜帶者可能是受污染的土壤、水或植物，或者臨床或亞臨床感染的人和其他動物[10]。

2.2 發(fā)病機制類鼻疽伯克霍爾德菌感染機體后可被天然免疫細胞(如巨噬細胞、中性粒細胞)攝取、呈遞抗原，但與此同時該菌可通過一系列主動或被動逃逸機制有效逃避機體的免疫清除，并將天然免疫細胞(如巨噬細胞、中性粒細胞)以及各類非免疫細胞作為生存、復制、擴散的環(huán)境和營養(yǎng)來源，進一步破壞宿主免疫。其中，多種毒力因子在其免疫逃逸機制中發(fā)揮著重要作用[1]，如III型分泌系統(tǒng)(T3SS) 、VI型分泌系統(tǒng)(T6SS)、莢膜多糖(CPS)、脂肪酶(LPS)、鞭毛、菌毛、群體感應(QS)等。該菌的免疫逃逸機制主要分為三個方面：(1)逃避天然免疫識別，如干擾模式識別受體TLR-2、TLR-4對細菌的識別[11]；(2)抑制細胞免疫應答，限制T細胞介導的殺傷作用[12]；(3)干擾免疫效應功能，如抑制或調節(jié)細胞因子和趨化因子、抑制凋亡等。此外，類鼻疽伯克霍爾德菌還可通過多自身莢膜多糖 (CPS)和III型分泌系統(tǒng)(T3SS)破壞抗原提呈和殺傷巨噬細胞[13]。機體的過度免疫反應(如產(chǎn)生過多的促炎細胞因子)也可導致組織破壞和器官衰竭，對宿主造成直接損傷[14,15]。

2.3 臨床表現(xiàn)及診斷類鼻疽病臨床表現(xiàn)多樣，這不僅取決于感染途徑，包括接種、吸入和攝入，而且還取決于細菌負荷、菌株毒力和宿主危險因素[16]。肺炎是最常見的表現(xiàn)，從51%到61%不等，而菌血癥常與肺炎有關，在55%至74%的肺炎患者中發(fā)現(xiàn)菌血癥[17,18]。其他的臨床表現(xiàn)包括膿腫形成(最常見的是前列腺、脾臟、肝臟和腎臟)和泌尿生殖道、皮膚和軟組織、肌肉、骨骼、神經(jīng)受累。由于類鼻疽伯克霍爾德菌感染表現(xiàn)缺乏特異性，病原學檢測對于本病有確診意義,同時對選擇敏感抗生素的治療有重要指導價值。目前細菌分離培養(yǎng)仍是診斷類鼻疽伯克霍爾德菌的“金標準”[1]。因此，對所有可疑類鼻疽感染者須盡早、多次地將患者的痰、尿液、組織液、血樣和傷口滲出物送細菌培養(yǎng)。血清學試驗是類鼻疽病的另外一種檢測手段，目前最廣泛使用的是間接血凝試驗(一種非常簡單的血清學試驗，用于檢測針對類鼻疽伯克霍爾德菌產(chǎn)生的抗體)。血清學測試顯示高抗體滴度對疾病具有提示作用，但類鼻疽的血清學診斷很困難，缺乏國際標準化評估，且地方病流行地區(qū)的健康人的血清學陽性率很高[19,20]，不能確定血清學陽性患者是否有急性、慢性或既往感染或暴露而未感染[1]，因此血清學檢測對類鼻疽病雖有較好的指導意義，但目前仍不能完全替代細菌分離培養(yǎng)作為類鼻疽病的診斷方法。

2.4 治療及預防早期診斷和針對類鼻疽伯克霍爾德菌的抗菌治療是治療類鼻疽病的關鍵。國際共識[21]將類鼻疽病的治療方案分為初期強化治療和后期病原菌清除治療。初期強化治療推薦藥物頭孢他啶或美羅培南，持續(xù)時間應至少為10-14天，對危重患者的強化治療時間更長，包括患有廣泛的肺部疾病、深部器官膿腫、骨髓炎、膿毒性關節(jié)炎或神經(jīng)性類鼻疽的患者；而病原菌清除治療則采用口服甲氧芐啶-磺胺甲惡唑或阿莫西林-克拉維酸至少3個月。亞胺培南作為一種替代碳青霉烯類抗生素卻未被納入共識推薦中，因為與美羅培南相比，亞胺培南相關的副作用發(fā)生率更高(中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應，如意識模糊、肌陣攣和高達6%的患者會出現(xiàn)癲癇發(fā)作)，以及亞胺培南在腎功能受損患者中的使用問題[21]。我國目前尚無針對該病的指南或共識，臨床醫(yī)師常規(guī)使用廣譜抗生素抗菌治療，以及根據(jù)影像學的變化情況來指導用藥，一般沒有做病原菌清除治療[22]。為預防類鼻疽伯克霍爾德菌感染以及切斷其傳播途徑，泰國循證指南建議，如果有必要直接接觸土壤或水，居民、稻農和游客應穿戴防護裝備(如靴子和手套)，僅飲用瓶裝水或開水，并避免戶外暴露于大雨[7]。

2.5 危險因素當宿主合并糖尿病、酗酒、慢性肺疾病、腎臟疾病、貧血、惡性腫瘤、類固醇激素治療等危險因素時，對類鼻疽伯克霍爾德菌易感性增加[1]。其中，糖尿病是感染類鼻疽伯克霍爾德菌的重要危險因素。據(jù)報道[1]，在澳大利亞所有類鼻疽病例中，糖尿病患者比例占37%至56%，泰國為17%至47%，而馬來西亞則高達75%。糖尿病患者的血糖波動可降低免疫細胞趨化性、吞噬功能、以及對細胞因子的反應，從而特異性地改變免疫功能，增加感染風險[23,24]。因此，針對類鼻疽病合并糖尿病治療的關鍵在于：良好的血糖控制和足療程、敏感抗生素治療。本病例多次血培養(yǎng)陽性，結合影像學改變及臨床癥狀，類鼻疽伯克霍爾德菌肺炎及菌血癥診斷成立。考慮到該患基礎免疫功能差，且多次血培養(yǎng)陽性，細菌耐藥性強，不易徹底被殺滅，疾病進展風險較高，治療上除積極應用胰島素控制血糖，選擇足療程、敏感抗生素治療外，還采取了連續(xù)3次血培養(yǎng)結果陰性、無發(fā)熱等臨床癥狀作為疾病好轉的出院標準。目前國內針對類鼻疽病的治療多停留在初期強化治療[22]。此外，長期應用清除病原菌的藥物(如甲氧芐啶-磺胺甲惡唑)可導致頻繁的輕度過敏反應，以及一些不常見但較嚴重的副作用，例如史蒂文斯-約翰遜綜合征，骨髓抑制，肝損害和腎衰竭，以及可能導致的血清肌酐水平的升高，特別是在具有潛在腎功能不全的患者中[21]。結合患者高齡、多年糖尿病病史等因素，同時尿常規(guī)提示尿蛋白1+，具有潛在糖尿病腎病的風險，長期口服藥物清除治療的副作用明顯增加，加上已對該患者進行延長療程的強化期治療，故暫不考慮給予該患者病原菌清除治療，但囑該患者3個月后于門診隨訪或病情變化時及時就診。

綜上所述，類鼻疽伯克霍爾德菌感染人體后可有多種臨床表現(xiàn)，診斷主要依靠細菌培養(yǎng)，并且國內目前沒有針對該菌的合理治療方案，多采用經(jīng)驗性的廣譜抗生素治療，期待以后國內更多的相關研究以及擁有針對該菌的國內指南或共識，以達到更好的治療和預防。此外，類鼻疽伯克霍爾德菌多出現(xiàn)在南方高降雨量和高氣溫地區(qū)，但本病例則為少見的北方地區(qū)輸入性病例，此因該患者3個月前有海南旅游居住史，同時具有感染該菌的多種危險因素(如高齡、糖尿病等)，若遺漏重要的疫區(qū)接觸史信息則可能導致該患者的漏診或誤診，延誤最佳治療時機。因而針對疫區(qū)或有疫區(qū)居留史的高危人群，出現(xiàn)疑似類鼻疽伯克霍爾德菌感染相關癥狀者，應積極進行篩查、治療和隨訪，將其納入類鼻疽病的規(guī)范管理，進而減少該病死亡率。