中山大學(xué)附屬第七醫(yī)院(深圳)(518107)盧巧玲 鄭汝婷
廣東省深圳平樂骨傷科醫(yī)院(518010)林志東
拉莫三嗪作為新型廣譜的抗癲癇一線藥物,被FDA批準(zhǔn)為治療兒童及成人癲癇大發(fā)作與部分、失神性發(fā)作的常用藥物。但拉莫三嗪的普通制劑在臨床使用時,一天內(nèi)需反復(fù)多次使用,造成血藥濃度波動劇烈,不良反應(yīng)加劇,患者順應(yīng)性降低等問題[1]。為解決這些問題,拉莫三嗪微孔膜緩釋片的研制就顯得尤為重要。本文就拉莫三嗪微孔膜緩釋片稀釋劑種類的選擇進(jìn)行研究。
1.1 儀器 研究所用設(shè)備情況詳見附表。
1.2 藥品與試劑 拉莫三嗪原料藥(湖北康寶泰精細(xì)化工有限公司,含量99.5%,批號20121020);拉莫三嗪對照品(中國藥品生物制品檢定所,批號:20120621);乳糖FlowLac?100(德國美即樂公司,批號:L1211);微晶纖維素(MCC,湖州展望藥業(yè),批號:20090314);預(yù)膠化淀粉 Starch1500(上??房倒?,批號:20110803)。
附表 本次實驗所用儀器名稱及型號一覽表
2.1 制備片芯 將拉莫三嗪與輔料分別過80目篩,按處方量稱取拉莫三嗪及羥丙基甲基纖維素HPMC、噴霧干燥的乳糖FlowLac?100混合均勻,加入處方量的微粉硅膠與硬脂酸鎂混勻后,9mm圓形模具粉末直接壓片,壓片壓力控制在8kg~10kg。
附圖 稀釋劑種類對釋放速率的影響
2.2 緩釋骨架材料種類對釋放的影響 設(shè)計拉莫三嗪微孔膜緩釋片片芯的處方:拉莫三嗪50mg,稀釋劑、羥丙甲纖維素(K100)、富馬酸、硬脂酸鎂、微粉硅膠各適量,固定其他組分拉莫三嗪,考察不同種類的填充劑(乳糖、MCC、直壓性淀粉Starch1500)對釋放的影響。
2.3 測定方法 取本品,按照釋放度測定法(照FDA對該藥緩釋制劑推薦的溶出方法)[2],用HPLC測定各樣品濃度的峰面積,求算藥物的累積釋放百分率。
由附圖中的數(shù)據(jù)表明,稀釋劑的種類對藥物釋放的影響顯著。其中,用乳糖作為填充劑時,藥物的釋放速率比MCC與可壓性淀粉作為填充劑時的釋放顯著加快。由于乳糖良好的親水性,競爭性抑制HPMC的水化速率及程度,使HPMC形成凝膠的速率較慢,形成的凝膠層不完整,乳糖在其中可加大凝膠層的孔隙率,具有致孔作用,導(dǎo)致抑制藥物釋放的速率也較慢。同時,乳糖本身具有較好的滲透壓,是常用的滲透壓促進(jìn)劑,能提高片芯內(nèi)的滲透壓,造成包衣膜內(nèi)外形成滲透壓差,促使藥物的釋放[3]。因此,為確保難溶性藥物釋放完全,本研究采用乳糖作為片芯的稀釋劑。
藥物的釋放與稀釋劑的親水性有關(guān),使用親水性較強(qiáng)的輔料,如乳糖,可明顯加快藥物的釋放速率,分析原因如下:①乳糖為強(qiáng)親水性稀釋劑,可與HPMC競爭片面上的水分,使緩釋骨架水化程度下降,HPMC形成凝膠的速率減慢;②HPMC和乳糖混合使用可使凝膠的孔隙率增大,從而減少藥物的擴(kuò)散阻力;③乳糖本身具有較好的滲透壓,是常用的滲透壓促進(jìn)劑,能提高片芯內(nèi)的滲透壓,造成包衣膜內(nèi)外形成滲透壓差,推動藥物從內(nèi)向外釋放。而MCC和可壓性淀粉Starch1500均為水難溶性稀釋劑,釋藥速率較水溶性稀釋劑乳糖低;但是用MCC及Starch1500作為稀釋劑時,藥物釋放速率后期較之前期有一定程度的提高,這是由于MCC及Starch1500遇水易膨脹促使HPMC緩釋骨架有一定崩解,加快藥物后期釋放[4][5]。為確保難溶性藥物釋放完全,后續(xù)研究采用乳糖作為片芯的稀釋劑。