趙成波，曾 歡，王潤秀，謝富華

（1.贛南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院腎內(nèi)科；2.贛南醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院分析實(shí)驗(yàn)室，江西 贛州 341000）

IgA 腎病是一組以系膜區(qū)IgA 或IgA 復(fù)合物沉積為主要特征的原發(fā)性腎小球疾病。以低糖基化的IgA1 為抗原形成的巨大特異性抗原抗體復(fù)合物沉積在腎小球?yàn)橹饕±硖攸c(diǎn)，以血尿、蛋白尿及腎功能減退為主要臨床表現(xiàn)。由法國病理學(xué)家BERGER 和HINGLAIS 在1968 年最先報(bào)道［1］，也是世界范圍內(nèi)最常見的原發(fā)性腎小球疾病，20%～40%的患者進(jìn)展為終末期腎病，同時(shí)也是終末期腎功能衰竭、透析、腎移植的主要原因［2］。雖然本病的發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，但也取得許多可喜的成績，無論是四重打擊學(xué)說的提出，還是免疫細(xì)胞膜分子的鑒定都具有重要意義。因此，本文就免疫復(fù)合物的形成及沉積、免疫細(xì)胞膜分子（CD71、TG2、sCD89）和系膜細(xì)胞的激活的最新研究進(jìn)展做一綜述。

1 免疫復(fù)合物的產(chǎn)生

見圖1。

圖1 IgA1的產(chǎn)生及循環(huán)免疫復(fù)合物形成及腎臟沉積病理過程

1.1 黏膜免疫反應(yīng)與食物抗原大多數(shù)研究認(rèn)為IgA 腎病的發(fā)病與扁桃體感染、腸道黏膜感染以及食物抗原引起樹突狀細(xì)胞活化，進(jìn)而使B 細(xì)胞活化而產(chǎn)生的低糖基化的IgA1 密切相關(guān)。約三分之一IgAN 患者體內(nèi)發(fā)現(xiàn)了食物抗原的IgA 循環(huán)復(fù)合物［3］，特定的食物抗原能加劇IgAN 的發(fā)展，但當(dāng)去除以谷蛋白為主的食物抗原僅能降低血尿及蛋白尿，并不能改變腎功能下降的速率。然而在黏膜感染急性期幾乎均會伴發(fā)血尿，這可能是抗原通過刺激IgAN 患者循環(huán)血細(xì)胞毒效應(yīng)細(xì)胞（Tc 和γδT 細(xì)胞）上CX3C趨化因子受體1（CX3CR1）的表達(dá)，從而促進(jìn)淋巴細(xì)胞在腎小球跨內(nèi)皮遷移，導(dǎo)致腎小球連續(xù)性的破壞而誘發(fā)血尿［4］。值得注意的是CX3CR1陽性的Tc細(xì)胞在IgAN患者的扁桃體中更常見［5］，同時(shí)扁桃體能產(chǎn)生大量的IgA1加重疾病的發(fā)展［6-7］，因此對于扁桃體反復(fù)感染的IgAN 患者切除扁桃體是具有可靠理論依據(jù)的。

1.2 低糖基化IgA1的產(chǎn)生IgA1是機(jī)體免疫反應(yīng)的重要組成部分，人類每天每公斤體重大約分泌70 mg IgA，其中大部分都是含有兩條重鏈兩條輕鏈的單體IgA1。既往研究證實(shí)COSMC 基因表達(dá)異常是低糖基化IgA1 產(chǎn)生的關(guān)鍵。一些特異性的細(xì)菌通過細(xì)胞壁的脂多糖誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生IL-6 進(jìn)而激活B細(xì)胞上的JAK/STAT3 信號通路導(dǎo)致STAT3 核移位而導(dǎo)致半乳糖缺乏的IgA1 產(chǎn)生，同時(shí)它也能激活TLR4 誘導(dǎo)COSMC 甲基化水平升高而使β1，3-半乳糖基轉(zhuǎn)移酶（C1Galt1）活性降低進(jìn)一步導(dǎo)致半乳糖缺乏的IgA1產(chǎn)生［8］。諸多的證據(jù)表明產(chǎn)生低糖基化的IgA1 誘因并不單一，IL-4、IL-17、TGF-β、IL-6 等細(xì)胞因子均可促進(jìn)C1GALT1C1 基因啟動子CpG 島甲基化，導(dǎo)致C1GalT1C1 mRNA 表達(dá)下調(diào)，從而使B 細(xì)胞分泌低糖基化IgA1［9-12］。同時(shí)它們中的一些細(xì)胞因子如TGF-β、IL-10 等能直接參與IgM 發(fā)生類別轉(zhuǎn)化促進(jìn)IgA1 的生成。值得一提的是B 細(xì)胞成熟的兩個(gè)關(guān)鍵因子增殖誘導(dǎo)配體（APRIL）和B 細(xì)胞活化因子（BAFF）在IgAN 中的作用逐漸明確［13］，在小鼠實(shí)驗(yàn)中證實(shí)BAFF 不但可以加劇IgA1 的產(chǎn)生，而且參與了IgA1 在腎小球的沉積［14］，同時(shí)亦能參與IgA類別轉(zhuǎn)化［15］。然而黏膜中活化的B細(xì)胞可能并不是產(chǎn)生低糖基化IgA1 的根源，可能是因?yàn)槌醮蚊庖邞?yīng)答后B 細(xì)胞錯誤的歸巢到骨髓，當(dāng)再次免疫時(shí)骨髓中定居的記憶細(xì)胞會大量增殖，從而產(chǎn)生并釋放半乳糖缺乏的IgA1 到達(dá)外周，近而誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生免疫復(fù)合，這不但解釋了IgAN 血尿是間斷出現(xiàn)，而且也解釋了異基因骨髓移植后為什么IgAN 的組織學(xué)表現(xiàn)能完全緩解［16］。值得一提的是新的研究證實(shí)腎小球系膜細(xì)胞不但具有吞噬作用，亦能分泌IgA，而且有可能與免疫復(fù)合物沉積有關(guān)［17］。

1.3 IgA1 免疫復(fù)合物的形成單體的低糖基化IgA1并不能直接導(dǎo)致IgAN，但是因?yàn)槠溷q鏈區(qū)存在低糖基化糖鏈而被機(jī)體識別為新的抗原表位，從而刺激B 細(xì)胞分泌抗IgA1 的抗體IgG，從而形成抗原抗體復(fù)合物（circulating immune complexes，CIC），這些復(fù)合物包括GDIgA1-IgG、GDIgA1-sCD89、GDIgA1-gliadin 及IgA1-CIC-TMCD89［18］（見 圖2）。研究證實(shí)只有這些復(fù)合物的水平與疾病的活動及進(jìn)展直接相關(guān)［19］。同時(shí)循環(huán)中的免疫復(fù)合能放大和延長IgAN進(jìn)程［20］。少量的復(fù)合物并不會致病，現(xiàn)在認(rèn)為肝臟是清除IgA1 的主要場所，但是它受諸多因素的影響，如：①復(fù)合物的分子量太大，不能進(jìn)入肝臟的diss腔。②肝功能減退時(shí)去唾液酸糖蛋白受體（asialoglycoprotein receptor，ASGP-R）下調(diào)。③各種原因?qū)е碌腎gA Fc（CD89）表達(dá)下降，CD89 介導(dǎo)的內(nèi)吞減少。④IgA1 鉸鏈區(qū)O-糖基化降低導(dǎo)致ASGP-R 結(jié)合降低［21］，這可能是肝硬化患者能產(chǎn)生一種與IgAN十分相似的腎小球疾病的根本原因。

圖2 IgA1-循環(huán)免疫復(fù)合物沉積的多靶點(diǎn)發(fā)病模型［18］

2 IgAN發(fā)病相關(guān)的重要免疫細(xì)胞膜分子

2.1 轉(zhuǎn)鐵蛋白受體（transferrin receptor，CD71）CD71廣泛表達(dá)于人體各種組織中，尤其是增殖脂代謝旺盛的細(xì)胞，它是半乳糖缺陷的IgA1 免疫復(fù)合物 的 直 接 受 體［22］。在IgAN 患 者 中CD71 不 但 對IgA1及IgA1復(fù)合物表現(xiàn)出較高的親合力［23］，而且它的表達(dá)也異常升高，沉積的免疫復(fù)合物通可啟動CD71 的過表達(dá)及自動擴(kuò)增循環(huán)，從而增加IgA1 復(fù)合物系膜細(xì)胞的沉積［22-23］。這可能是因?yàn)椋孩偎軈⑴c并激活NF-kB 炎癥信號通路；②促進(jìn)了線粒體的氧化呼吸，從而增加了活性氧的產(chǎn)生；③細(xì)胞內(nèi)鐵含量異常從而影響其mRNA的表達(dá)。

2.2 轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶2（transglutaminase 2，TG2）轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶2 對于CIC 與系膜CD71 的結(jié)合穩(wěn)定性起到關(guān)鍵性作用［24］，當(dāng)TG2 低表達(dá)或不表達(dá)時(shí)免疫復(fù)合物便不能與CD71 結(jié)合。研究證明：IgA1-sCD89 等免疫復(fù)合物可以啟動自我擴(kuò)增過程，它包括影響CD71 和TG2 的過表達(dá)，從而增加病理性IgA1 復(fù)合物在系膜沉積和慢性系膜細(xì)胞活化［24］。這個(gè)過程可能是因?yàn)門G2 與CD71 共同參與NF-kB的自身激活而導(dǎo)致TG2 的活性增強(qiáng)，再進(jìn)一步激活NF-kB 通路，從而構(gòu)成一個(gè)正反饋環(huán)［25］。然而TGF-β1、TNF-α、IL-1 和IL-6 的表達(dá)依賴于NF-κB 的激活，同時(shí)這些細(xì)胞因子也是TG2 的轉(zhuǎn)錄激活因子［26］，這些細(xì)胞因子也在整個(gè)正反饋循環(huán)中起重要作用。由于存在這個(gè)正反饋也就能很好的解釋部分患者在扁桃體切除后血尿明顯改善，但是腎功能惡化并無改善。TG2 的重要性在IgAN 中表現(xiàn)在多個(gè)方面：①當(dāng)系膜細(xì)胞TG2 表達(dá)下降時(shí)，CD71 的表達(dá)將減少［27］。②TG2 在IgAN 中的過表達(dá)與臨床組織學(xué)病變的嚴(yán)重程度密切相關(guān)［27］。③TG2的過表達(dá)同時(shí)影響系膜細(xì)胞的代謝狀態(tài)，同時(shí)它能通過改變細(xì)胞的自噬而調(diào)節(jié)系膜細(xì)胞的生長［25］。隨著TG2 研究的深入，其更多功能可能會被逐漸揭開，這也可能為IgAN的治療提供新的靶點(diǎn)與方向。

2.3 可溶性CD89（soluble CD89，sCD89） CD89主要表達(dá)于單核吞噬細(xì)胞及中性粒細(xì)胞表面，能與血清分泌型IgA1 結(jié)合而促進(jìn)細(xì)胞的吞噬作用、釋放炎癥介質(zhì)、超氧陰離子的產(chǎn)生及發(fā)揮ADCC 作用。在IgAN 患者的CIC 中發(fā)現(xiàn)較高水平的CD89 可溶性異構(gòu)體（sCD89），而正常人CD89 水平較低，同時(shí)CD89 對IgA 只有低度親和力，而對復(fù)合物的親和力明顯高于單體［28］。sCD89為CD71的配體，且能誘導(dǎo)CD71 的過表達(dá)［24］，在活動性IgAN 患者隨著時(shí)間的推移以較低且穩(wěn)定的速率在CIC 中出現(xiàn)sCD89，這可能與系膜內(nèi)CIC 的“誘捕”有關(guān)［29］。相比之下，穩(wěn)定IgAN 患者CIC 中具有高且穩(wěn)定的sCD89。雙重轉(zhuǎn)基因小鼠模型證實(shí)了IgA1-sCD89s 相互作用使CIC 在系膜上具有致病特性［30］。沒有sCD89，IgA 似乎只與內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)合。而且在移植后復(fù)發(fā)的IgAN中IgA-sCD89 復(fù)合物水平顯著高于異常。因此，sCD89可能與IgAN的發(fā)病機(jī)制及進(jìn)展存在相關(guān)性。

3 系膜細(xì)胞的激活

系膜細(xì)胞的激活在IgAN中的重要性不言而喻，在免疫復(fù)合物與系膜細(xì)胞穩(wěn)定結(jié)合后即能促進(jìn)細(xì)胞增殖，合成系膜基質(zhì)和釋放細(xì)胞因子從而誘發(fā)腎小球腎炎。但是系膜細(xì)胞的激活機(jī)制復(fù)雜多樣，至今尚未完全明確，傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為系膜細(xì)胞的激活是半乳糖缺乏的IgA1 復(fù)合物激活CD71 導(dǎo)致。但最近研究對此提出了不同的觀點(diǎn)：①β-1，4-半乳糖基轉(zhuǎn)移酶是組成型表達(dá)的腎小球膜細(xì)胞IgA 受體，其在腎小球系膜IgA 清除和對IgA 沉積的初始反應(yīng)中具有重要作用［31］。②新月體型IgAN 患者中的免疫復(fù)合物的水平明顯高于非新月體型以及健康人，而非新月體IgAN患者和健康人之間則無明顯差異，且健康人體內(nèi)都存在一定水平的低糖基化IgA1 免疫復(fù)合物［32］。③在缺乏正?？乖?qū)動成熟的情況下形成的低親和力先天樣IgA 更容易參與IgA 腎小球沉積而誘發(fā)腎炎［33］。④大約50%的IgAN 患者血清中半乳糖缺乏的IgA1 是輕度升高或正常［34］。⑤在一定條件下系膜細(xì)胞本身就能表達(dá)IgA 且其本身具有吞噬作用［35］。這些都明顯提示系膜細(xì)胞的激活可能并不是半乳糖缺乏的IgA1 及其復(fù)合物。因此，我們認(rèn)為：IgAN 可能存在多種亞型，同時(shí)系膜細(xì)胞的激活也存在多樣性，尋找新的潛在的激活物可能會是IgAN的一個(gè)新的研究方向。

4 展 望

IgAN 腎病的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜多樣，是由多因素共同導(dǎo)致，文中未一一提及，雖然隨著研究的深入某些方面變的愈發(fā)清晰，但是目前尚無基于其發(fā)病機(jī)制的特異性治療問世，因此對IgAN的機(jī)制研究仍然任重道遠(yuǎn)。然而研究IgAN 的免疫細(xì)胞膜分子如轉(zhuǎn)鐵蛋白受體（CD71）、轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶2（TG2）、可溶性CD89（sCD89）是非常有價(jià)值的，深入研究系膜細(xì)胞的激活機(jī)制可能會有意想不到的收獲。