張俊華　肖宵　楊建銳

【摘??要】目的：優(yōu)化茶堿緩釋片熱熔擠出工藝。方法：通過正交試驗優(yōu)化熱熔擠出工藝的加熱溫度、螺桿轉(zhuǎn)速、切斷長度，以釋放度的線性方程相關(guān)系數(shù)R2作為考察指標，篩選出茶堿緩釋片最優(yōu)的制備工藝。結(jié)果：通過試驗確定了茶堿緩釋片熱熔擠出最佳的工藝參數(shù)為擠出溫度180-190℃、螺桿轉(zhuǎn)速30rpm、切斷長度為1.5mm。結(jié)論：茶堿緩釋片使用熱熔擠出工藝具有可連續(xù)工藝生產(chǎn)、更少的工藝步驟、可重復(fù)性高、無溶劑等優(yōu)點，可進一步推廣用于工業(yè)化大生產(chǎn)。

【關(guān)鍵詞】熱熔擠出;茶堿;緩釋片

【中圖分類號】R42 ?????【文獻標識碼】A ?????【文章編號】1672-3783（2020）06-0286-02

熱熔擠出技術(shù)（hot melt extrusion，HME）又稱為熔融擠出技術(shù)，藥物與載體輔料在一定溫度作用下成熔融狀態(tài)，隨著螺桿作用進行均勻混合，并以一定的壓力、速度和形狀擠出的一種技術(shù)[1]。熱熔擠出技術(shù)近年來在國內(nèi)制藥行業(yè)的應(yīng)用日益廣泛，與傳統(tǒng)的固體分散體制備方法相比，熱熔擠出技術(shù)具有無有機溶劑添加、重復(fù)性強和可連續(xù)生產(chǎn)等優(yōu)點[2]。

茶堿治療血藥濃度較窄（5～20μg/mL），個體差異較大，清除率和半衰期也因人而異。普通茶堿片需日服3 次，夜間發(fā)作時用藥影響睡眠，頻繁給藥后血藥濃度容易出現(xiàn)“峰谷”現(xiàn)象，引起頭痛。惡心、失眠、抽筋及過敏等毒副作用，茶堿緩釋片可減少給藥次數(shù)，有效避免血藥濃度的“峰谷”現(xiàn)象，減輕給藥后的毒副作用[3]。

本文以無水茶堿為原料，乙基纖維素和氫化植物油為緩釋材料，羥丙甲纖維素為致孔劑，滑石粉為助流劑，乳糖、淀粉、微晶纖維素為填充劑，硬脂酸鎂為潤滑劑，利用熱熔擠出技術(shù)制備茶堿緩釋片，并通過正交試驗優(yōu)化加熱溫度、螺桿進料速度、切斷長度，以釋放度的線性方程相關(guān)系數(shù)R2作為考察指標，篩選出茶堿緩釋片最優(yōu)的制備工藝，為進一步利用熱熔擠出法進行放大生產(chǎn)提供參考數(shù)據(jù)。

1材料與儀器

1.1儀器

哈克 Minilab 型熱熔擠出機（美國賽默飛世爾有限公司）;ZP10旋轉(zhuǎn)式壓片機（北京國藥龍立科技有限公司）;Distek2500+4300智能溶出儀（美國Distek Inc）;UV1601紫外分光光度計（島津Shimadzu）

1.2材料

無水茶堿（廠家：山東新華制藥股份有限公司，批號：19183）;乳糖（廠家：江蘇道寧藥業(yè)有限公司，批號：1907011）;氫化植物油（廠家：德國JRS，批號：20191005）;滑石粉（廠家：廣西龍勝華美滑石開發(fā)有限公司，批號：201812092）;玉米淀粉（廠家：濰坊盛泰藥業(yè)有限公司，批號：20190303）;乙基纖維素（廠家：陶氏化學公司，批號：D184J9H021）;羥丙纖維素（廠家：安徽山河藥用輔料股份有限公司，批號：190525）;微晶纖維素（廠家：安徽山河藥用輔料股份有限公司，批號：1904123）;硬脂酸鎂（廠家：安徽山河藥用輔料股份有限公司，批號：190355）。

2 方法與結(jié)果

2.1處方組成

2.2樣品制備方法

茶堿、乙基纖維素、氫化植物油、滑石粉、羥丙纖維素混合均勻，加入熱熔擠出機中，設(shè)置加熱溫度在195～200°C（因素A），螺桿轉(zhuǎn)速設(shè)置為50轉(zhuǎn)/min（因素B）。擠出物冷卻后切斷為1mm（因素C），加入硬脂酸鎂、乳糖、淀粉、微晶纖維素混勻，壓片。

2.3釋放度的測定方法

釋放度測定按照（《中國藥典》2015年版四部通則0931第二法），以磷酸鹽緩沖溶液（取磷酸二氫鉀1.70g，磷酸氫二鈉4.48g，加水1000ml使溶解，用2mol/L氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至6.8）900ml為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為每分鐘50轉(zhuǎn)，依法操作，在2小時、4小時、6小時、8小時、10小時與12小時分別取溶液10ml濾過，并即時補充相同溫度、相同體積的溶出介質(zhì);分別精密量取續(xù)濾液適量，用溶出介質(zhì)定量稀釋制成每l ml中約含無水茶堿7μg的溶液，照紫外-可見分光光度法（《中國藥典》2015年版四部通則0401），在271mn的波長處分別測定吸光度，計算釋放度。

2.4正交試驗設(shè)計

2.5正交試驗結(jié)果分析

2.7驗證試驗

3 討論

在熱熔擠出工藝中，加熱溫度的的設(shè)置需要根據(jù)API和處方中骨架材料的特點進行選擇。茶堿的熔點為278℃，乙基纖維素的熔點為180℃，因此加熱溫度的設(shè)置不應(yīng)低于180℃。但加熱溫度也不是越高越好，由于處方中含有氫化植物油，其熔點較低，約為70℃，若加熱溫度大于210℃，氫化植物油容易出現(xiàn)碳化變黑，因此加熱溫度應(yīng)設(shè)置在180-210℃之間較為合適。

在熱熔擠出工藝中，進料速度的快慢直接影響物料在機筒內(nèi)部分布均勻性，而進料速度由螺桿轉(zhuǎn)速進行控制。若螺桿轉(zhuǎn)速太快，會使得物料不能充分熔融混合;若螺桿轉(zhuǎn)速太慢，會導(dǎo)致物料在機筒內(nèi)堆積從而影響生產(chǎn)效率。因此為保證物料從?？跀D出時的均一性，應(yīng)保證有較均勻的進料速度。

在完成熱熔擠出后，擠出物經(jīng)切刀切斷為顆粒后再進行壓片，因此切斷長度會對顆粒的流動性產(chǎn)生影響。若長度太短，顆粒粒徑太小，物料流動性較差，從而影響壓片的穩(wěn)定性;若長度太長，顆粒粒徑太大，容易造成顆粒與外加的物料粒徑差異太大而導(dǎo)致混合均勻性不好。因此為保證顆粒的均勻性和壓片的穩(wěn)定性，切斷的長度選擇要合理。

綜上所述，本研究通過正交試驗考察加熱溫度、螺桿轉(zhuǎn)速、切斷長度3個影響因素，解決了以上工藝難點。熱熔擠出工藝具有可連續(xù)工藝生產(chǎn)、更少的工藝步驟、可重復(fù)性高、無溶劑等優(yōu)點，可進一步推廣用于茶堿緩釋片的工業(yè)化大生產(chǎn)。

參考文獻

[1] 文中華.擠出滾圓工藝及其設(shè)備選型要素探析[J].機電信息.2018，17：1-7.

[2] 高巖.熱熔擠出技術(shù)制備伊曲康唑固體分散體及溶出考察[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志. 2020，51（1）：88-94.

[3] 黃京山.茶堿控釋片的制備及釋放度評價[J].山東化工.2019，48（12） ： 83.