河南鶴壁煤業(yè)公司總醫(yī)院（458000）劉杰 趙施竹

腦卒中已經(jīng)成為我國(guó)居民死亡的第一位病因[1]。而急性缺血性腦卒中約占新發(fā)腦卒中的74.5%[2]。替奈普酶(TNK-tPA，Tenecteplase，Metalyse)是一種組織型纖溶酶原激活劑(tissue plasminogen activator，t-PA)的多點(diǎn)變異體，為第三代纖溶劑，是FDA批準(zhǔn)生產(chǎn)上市的第六個(gè)纖溶劑，在臨床上主要用于溶栓的治療[3]。但隨著該藥的推廣和普及，新的溶栓方式也層出不窮，特別是數(shù)字減影血管造影(DSA)和動(dòng)脈溶栓技術(shù)，目前更是方興未艾。國(guó)外研究顯示：動(dòng)脈溶栓的血管再通率達(dá)到了63.2%，而靜脈溶栓僅為46.2%[4]，但是，通過(guò)復(fù)雜的血管造影技術(shù)進(jìn)行溶栓，不僅代價(jià)昂貴，而且效果也存在爭(zhēng)議。因此，本研究擬通過(guò)回顧性分析替奈普酶溶栓治療急性缺血性腦卒中患者的臨床結(jié)局，比較動(dòng)脈溶栓與靜脈溶栓的有效性和安全性的差異，探討可能的機(jī)制。

附表 單因素Logistic篩選的自變量和預(yù)后變量的組間差異

1 資料與方法

1.1 病例選擇 選擇河南省鶴壁煤業(yè)集團(tuán)總醫(yī)院自2015年1月～2017年12月連續(xù)登記在庫(kù)的急性期缺血性腦卒中患者，病案檢索定義為出院時(shí)ICD10診斷編碼為163～167，并接受過(guò)替奈普酶治療的病。按照Kidwell和Warach的分類，明確急性缺血性腦卒中定義為快速進(jìn)展的腦功能缺失，后期可以被磁共振成像(MRI)、CT或DSA證實(shí)的病例。本研究入選標(biāo)準(zhǔn)為：①美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生院卒中量表(NIHSS)評(píng)分4～26分；②接受過(guò)替奈普酶靜脈或動(dòng)脈溶栓治療(銘復(fù)樂(lè)，rhTNK-tPA，廣州銘康生物工程有限公司)；③基線時(shí)CT或MRI表現(xiàn)陰性或者低信號(hào)區(qū)域小于三分之一血管供血區(qū)；④因進(jìn)展性卒中確切的惡化時(shí)間難以確定，故納入分析所有患者的時(shí)間窗限定在自癥狀出現(xiàn)到接受治療72h以內(nèi)，以利于分析延長(zhǎng)時(shí)間窗對(duì)結(jié)局的影響。排除標(biāo)準(zhǔn)與美國(guó)的NINDS試驗(yàn)[3]類似。

1.2 臨床資料的收集和變量的定義 收集溶栓前缺血性腦卒中患者的臨床資料，包括人口學(xué)特征、溶栓時(shí)間窗、院內(nèi)程序性時(shí)間延誤、溶栓方式(動(dòng)脈溶栓或靜脈溶栓)、用藥劑量、NIHSS評(píng)分、各項(xiàng)生化和凝血指標(biāo)、生命體征指標(biāo)、CT上大腦中動(dòng)脈致密征和腦卒中TOAST血管分型[4]，以及重要的危險(xiǎn)因素如高血壓史、糖尿病史、心肌梗塞史、心功能不全史、吸煙和酗酒史等，預(yù)后指標(biāo)包括溶栓后36h內(nèi)CT可見的出血性轉(zhuǎn)化、血管再通的TIMI分級(jí)（0～1級(jí)為再通不良，2～3級(jí)為再通良好）、溶栓后30d改良的Rankin量表評(píng)定（mRS0-2級(jí)為預(yù)后良好，3～6級(jí)預(yù)后不良）和死亡率。所有資料均由作者利用Microsoft Office Excel 2003 實(shí)現(xiàn)雙次錄入和核查。隨訪由作者通過(guò)結(jié)構(gòu)式電話訪問(wèn)、信訪或家訪于2018年6月前完成。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 使用統(tǒng)計(jì)軟件SPSS20.0進(jìn)行分析。連續(xù)性變量以平均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示，以線性內(nèi)插法替換缺失數(shù)據(jù)；分類變量以百分比表示。單因素Logistic回歸分析中，連續(xù)型自變量按標(biāo)準(zhǔn)差分為4組，分類變量二分類，結(jié)局變量二分類。僅P值小于0.25的自變量才被入選進(jìn)入最后多因素二元Logistic回歸分析，采取逐步后退法。P＜0.05（雙側(cè)）被認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

本研究共納入192例患者，2例失訪。患者全部為鶴壁城區(qū)常住居民，均為漢族，其中男性86例，占44.8%：年齡（73.5±3.3）歲；體質(zhì)量（58.6±5.8）kg；溶栓時(shí)間窗（4.5±0.5）h：院內(nèi)程序性時(shí)間延誤中位數(shù)（2.1±0.8）h；用藥劑量（15.0±5.2）mg；NIHSS評(píng)分（12.3±4.2）分；CT上大腦中動(dòng)脈致密征16例，占8.3%；動(dòng)脈溶栓64例（33.3%），靜脈溶栓128例（66.7%）；溶栓后36h內(nèi)CT可見出血性轉(zhuǎn)化50例（26.0%），血管再通良好76例（39.6%）；溶栓后30d隨訪，預(yù)后良好率為43.8%，死亡率為17.9%。

單因素Logistic回歸分析篩選了11項(xiàng)與預(yù)后相關(guān)的自變量，以溶栓方式分組后，各變量（包括人口學(xué)變量和預(yù)后變量）組間差異及檢驗(yàn)結(jié)果見附表。數(shù)據(jù)顯示，動(dòng)脈溶栓組男性比例較靜脈溶栓組高，院內(nèi)程序性延誤時(shí)間明顯較長(zhǎng)，導(dǎo)致溶栓時(shí)間窗亦明顯延長(zhǎng)，并且溶栓藥物用量明顯偏少，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。兩組結(jié)局變量如溶栓后36h內(nèi)評(píng)估的責(zé)任血管再通率、CT可識(shí)別的出血性轉(zhuǎn)化率、30d預(yù)后良好比例等差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

多變量Logistic回歸分析中，控制人口學(xué)特征、時(shí)間窗、生化指標(biāo)和生命體征等自變量后，發(fā)現(xiàn)靜脈或動(dòng)脈溶栓方式本身對(duì)預(yù)后無(wú)顯著影響（B=-0.62，OR=0.54，P=0.824，95%CI：0.00～131.46）；然而，血管再通與否則顯著影響患者溶栓后30d不良預(yù)后（B=-2.17，P=0.027，OR=0.11，95%CI：0.02～0.78），在其他因素相對(duì)固定的情況下，血管再通TIMI分級(jí)為2級(jí)或2級(jí)以上者，預(yù)后不良（mRS3-6級(jí)）的比例減少約89%，顯示血管再通是預(yù)后良好的獨(dú)立保護(hù)因素。

如果以血管再通是否良好做為次要臨床結(jié)局，多變量Logistic回歸分析仍未發(fā)現(xiàn)溶栓方式對(duì)血管再通有顯著影響。反而提示治療前血漿pH值較低及T0AST分型為腔隙性或心源性腦梗死者可能是血管再通的保護(hù)因素（B=-1.31，OR=0.27，P=0.007，95%CI：0.10～0.70；B=1.63，P=-0.012，OR=5.09，95%CI：1.43～18.10）。

3 討論

本研究顯示，使用替奈普酶溶栓治療的急性缺血性腦卒中患者，其30d預(yù)后良好與否和采用的溶栓方式（靜脈或動(dòng)脈）無(wú)關(guān)，溶栓后血管再通是預(yù)后良好的獨(dú)立保護(hù)因素，而血管再通程度也與溶栓方式無(wú)關(guān)。時(shí)間窗和血管的再通是急性缺血性腦卒中救治的關(guān)鍵因素。和靜脈溶栓相比，動(dòng)脈溶栓治療前延誤時(shí)間較長(zhǎng)；靜脈溶栓對(duì)于頸內(nèi)動(dòng)脈梗塞和大腦中動(dòng)脈起始端血栓的溶栓效果不佳，于是產(chǎn)生了動(dòng)靜脈聯(lián)合溶栓和藥物結(jié)合機(jī)械取栓的綜合血管再通治療策略。一項(xiàng)病例對(duì)照研究顯示對(duì)大動(dòng)脈近端閉塞患者，常規(guī)靜脈溶栓短時(shí)間內(nèi)癥狀無(wú)改善，采用動(dòng)脈溶栓或機(jī)械取栓補(bǔ)救措施，可提高24h內(nèi)血管再通[5]，但是出血轉(zhuǎn)化率、不良并發(fā)癥和死亡率均偏高，是值得注意的問(wèn)題。雖然有研究認(rèn)為動(dòng)脈溶栓可使血管再通增加，然而預(yù)后良好率并沒(méi)有明顯改善，而且伴有較高的死亡率，其安全性值得考慮[6]。雖然血管再通是臨床預(yù)后良好的決定性因素，但也未發(fā)現(xiàn)2種不同的溶栓方式對(duì)血管及時(shí)再通有影響，說(shuō)明仍有潛在的臨床因素影響了溶栓后血管再通，比如本研究中發(fā)現(xiàn)溶栓前pH值與血管的再通存在統(tǒng)計(jì)學(xué)獨(dú)立相關(guān)性，可能提示血液酸堿平衡機(jī)制對(duì)藥物活性有影響。

本研究資料來(lái)源于高等綜合性醫(yī)院，每年收治腦血管病300多人次；醫(yī)院120急救系統(tǒng)覆蓋人口約80萬(wàn)，其中98%為漢族人，因此，本研究納入人群均一性較好。但研究的不足處在于：首先，回顧性資料難以糾正識(shí)別性偏倚；其次，由于樣本量偏小，沒(méi)有進(jìn)一步分析不同動(dòng)脈溶栓操作員技術(shù)水平對(duì)預(yù)后的影響，也沒(méi)有對(duì)TOAST分型大動(dòng)脈粥樣硬化型卒中進(jìn)行亞組分析。

總之，急性缺血性腦卒中溶栓治療中，替奈普酶動(dòng)脈溶栓和靜脈溶栓30d預(yù)后良好比例相當(dāng)，溶栓后出血轉(zhuǎn)化率和死亡率無(wú)差異，不同溶栓方式對(duì)臨床結(jié)局明顯影響。