沈聰 焦磊 白璐 張毅力 郭佑民

新型冠狀病毒肺炎(簡(jiǎn)稱“新冠肺炎”)自從2019年12月份發(fā)現(xiàn)以來(lái)，迅速波及世界上幾乎每一個(gè)國(guó)家和地區(qū)[1]。目前確診患者超過(guò)2000萬(wàn)例，死亡患者達(dá)73萬(wàn)例[2]。CT作為主要的影像學(xué)檢查手段，在新冠肺炎患者的病變檢出[3]、輔助確診[4-5]、病情嚴(yán)重程度評(píng)估[6]、鑒別診斷[7]、隨診復(fù)查[8]及預(yù)后預(yù)測(cè)[9]中有很重要的作用。多個(gè)研究結(jié)果表明，早期淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)的下降，與病情進(jìn)展快速[10]及患者的病情嚴(yán)重程度[11]相關(guān)。目前多數(shù)研究對(duì)病程的分期以CT表現(xiàn)為主[8, 12]，而淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)在整個(gè)病程中也具有特征性及規(guī)律性改變。

現(xiàn)回顧性收集部分省內(nèi)新冠肺炎患者，收集其初診、復(fù)查及隨訪的CT圖像資料及血常規(guī)檢查中的淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)，以發(fā)病初始癥狀為起始日，繪制其完整的動(dòng)態(tài)演變規(guī)律，了解CT表現(xiàn)和淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)在病程中變化的一致性與不一致性。

資料和方法

一、一般資料

西安交通大學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)了本研究(KYLLSL-2020-032)，患者知情同意書同時(shí)被批準(zhǔn)予以豁免。

回顧性收集2019年1月28日至2020年4月11日在我院經(jīng)核酸檢測(cè)確診為新冠肺炎的患者21例。

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)經(jīng)過(guò)核酸檢測(cè)確診為新冠肺炎；(2)經(jīng)臨床治療符合出院標(biāo)準(zhǔn)后出院的患者；(3)首診行胸部CT檢查并有多次CT隨診復(fù)查的患者；(4)首診行淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)檢查并經(jīng)多次復(fù)查。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)死亡患者1例；(2)重癥患者3例，其中1例入院時(shí)為普通型，住院第11天被重新評(píng)估為重癥患者，按重癥患者對(duì)待，排除于本研究之外。

根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)最后納入本研究共17例，男9例，女8例，平均年齡(42.64±13.82)歲。CT檢查共110次，每例患者行CT檢查的中位數(shù)為6次(3～12次)。淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)檢查共145次，每例患者行淋巴細(xì)胞檢查的中位數(shù)為8次(2～18次)。

收集所有患者臨床一般資料，包括年齡、性別、流行病學(xué)史、癥狀、體征、發(fā)病時(shí)間、核酸檢測(cè)陰轉(zhuǎn)時(shí)間及住院天數(shù)，同時(shí)收集每一例患者的多次CT檢查圖像，并收集每一例患者的多次淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)結(jié)果。

二、CT檢查方法

所有患者均采用GE公司Optima 680掃描儀，患者取仰臥位，深吸氣末屏氣從肺尖至肺底進(jìn)行胸部CT掃描，掃描野35 cm×35 cm，掃描層厚5 mm，層距5 mm，管電壓120 kVp，管電流60 mAs，重建層厚1.25 mm，矩陣512×512。

三、CT定量檢測(cè)及病變質(zhì)量的計(jì)算

所有圖像采集完成經(jīng)重建后傳送至“數(shù)字肺”自動(dòng)定量測(cè)量平臺(tái)進(jìn)行分析。首先使用閾值法、肺邊界自適應(yīng)法得到肺部邊界，采用幾何方法得到肺裂、肺葉分割結(jié)果。肺葉分割不滿意的地方，允許手動(dòng)修改。然后采用移動(dòng)立方體算法、Laplacian 平滑算法和閾值設(shè)定得到血管和支氣管。在肺部區(qū)域去除支氣管和肺血管后，最后使用區(qū)域生長(zhǎng)法和閾值法提取病變區(qū)域[13]，如圖1～3所示。

分割出的病灶，經(jīng)2名高年資胸部影像科醫(yī)師讀片后，對(duì)于軟件分割的假陽(yáng)性區(qū)域(主要在心臟跳動(dòng)導(dǎo)致的心臟邊緣部分容積效應(yīng)、由墜積效應(yīng)導(dǎo)致的胸膜下弧形高密度影)進(jìn)行手動(dòng)擦除；對(duì)于軟件分割的假陰性區(qū)域(主要是病變內(nèi)部分密度較實(shí)>200 HU 的區(qū)域)進(jìn)行手動(dòng)添加。

圖1～3 新型冠狀病毒肺炎患者病變CT圖像的自動(dòng)分割。圖1為CT原始軸面圖像；圖2為病變自動(dòng)分割CT圖像；圖3為病變自動(dòng)分割三維顯示CT圖像

病變分割確認(rèn)完畢后，將病變的定量參數(shù)導(dǎo)出，包括肺炎的病灶體積(lesion volume, LeV)、病灶的平均密度(mean lesion density, MLD)。密度(Hounsfiled unit，HU)反映了組織對(duì)X射線的吸收程度，體現(xiàn)的是單位體積內(nèi)的人體組織含量。以水作為參考，水的HU=0，衰減系數(shù)大于水的為正直，小于水的為負(fù)值。肺部大部分區(qū)域密度為負(fù)值，密度與體積的乘積即一定體積內(nèi)人體組織的重量。為了便于理解，將空氣的密度全部加1000后轉(zhuǎn)為正值，得到病變質(zhì)量(lesion quality，LQ)，計(jì)算公式為：病變質(zhì)量=病灶體積×(病變平均密度+1000)/1000。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

結(jié) 果

一、患者的一般臨床資料

17例患者平均住院時(shí)間為(20.77±5.26) d；16例(94.1%)有發(fā)熱，13例 (76.5%)有咳嗽，9例 (52.9%)有乏力，14例 (82.3%)有胸悶。既往病史中，4 例(23.5%)有高血壓，3例 (17.6%)有糖尿病。

二、動(dòng)態(tài)演變分析

(一)CT定量動(dòng)態(tài)演變

每一例患者從發(fā)病第一天(即出現(xiàn)第一個(gè)癥狀)起，通過(guò)自動(dòng)化分割得到每次CT檢查的病變質(zhì)量，并將該數(shù)值標(biāo)準(zhǔn)化至[0,1]的區(qū)間內(nèi)，按病程繪制出每一例患者病變質(zhì)量變化的點(diǎn)線圖，見(jiàn)圖4。

圖4 每一例本組患者標(biāo)準(zhǔn)化病變質(zhì)量值隨病程進(jìn)展的變化圖

(二)淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)動(dòng)態(tài)演變

同上，將淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)標(biāo)準(zhǔn)化至[0,1]的區(qū)間內(nèi)，按病程繪制出每一例患者淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)的點(diǎn)線圖，見(jiàn)圖5。

圖5 每一例本組患者標(biāo)準(zhǔn)化淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)值隨病程進(jìn)展的變化圖

圖6 標(biāo)準(zhǔn)化淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)值及病變質(zhì)量值的變化擬合曲線

(三)病變質(zhì)量與淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)的相關(guān)性分析

使用移動(dòng)加權(quán)平均法擬合曲線，得到病變質(zhì)量和淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)的總體變化曲線；通過(guò)計(jì)算可知，病變達(dá)到最大的天數(shù)平均為(9.589±3.203) d(第5～16天)，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)最低的天數(shù)為(5.294±3.820) d(第1～12天)，二者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=7.170，P<0.05)，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)最高的天數(shù)為(22.760±11.809) d(第8～46天)，見(jiàn)圖6。

在病程的第1～5天，病變進(jìn)展快速，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)下降，病變質(zhì)量快速上升；第6～10天，病變進(jìn)展減慢，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)開始恢復(fù)，病變質(zhì)量減慢上升速度；第11～22天，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)持續(xù)上升至正常水平，病變質(zhì)量快速下降，二者呈明顯的負(fù)相關(guān)(r=-0.764,P=0.002)，見(jiàn)表1；病程超過(guò)22 d，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)接近或維持正常水平，病變質(zhì)量維持較低水平。由此可將整個(gè)病程分為快速進(jìn)展期、減緩進(jìn)展期或恢復(fù)前期、病變快速恢復(fù)期、纖維形成期。

表1 不同時(shí)期病變質(zhì)量與淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)的相關(guān)性

討 論

本研究通過(guò)回顧性收集新冠肺炎患者的CT復(fù)查資料及淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)資料，動(dòng)態(tài)繪制了整個(gè)病程中病灶的消長(zhǎng)情況及淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)的動(dòng)態(tài)變化。根據(jù)曲線擬合結(jié)果，將病程分為4期：第一期為起病后第1～5天，這段時(shí)間淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)下降、病變范圍快速擴(kuò)大；第二期在起病后第6～10天，病變進(jìn)展減慢，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)開始上升，病變范圍繼續(xù)擴(kuò)大，直至最大程度；第三期在起病后第11～22天，病變快速消散，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)明顯上升，直至最高，病變范圍開始快速下降，僅在這一期發(fā)現(xiàn)淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)與病變質(zhì)量呈明顯的負(fù)相關(guān)(r=-0.764，P=0.002)；第四期在起病的22 d之后，病變恢復(fù)減慢，肺內(nèi)僅殘余少許纖維性病變，并緩慢吸收至完全消散。

分期依據(jù)不同則結(jié)果不同。既往學(xué)者根據(jù)影像學(xué)表現(xiàn)中病變的范圍和進(jìn)展快慢，將病程分為早期、進(jìn)展期和恢復(fù)期[14-16]，易于被影像科醫(yī)師所接受。此次新冠肺炎由于其特異性的CT表現(xiàn)，也有學(xué)者根據(jù)CT表現(xiàn)特點(diǎn)[8]，將新冠肺炎患者的病程分為4期：Ⅰ期(0～4 d)以磨玻璃狀影為主，Ⅱ期(5～8 d)以鋪路石征為主，Ⅲ期(9～13 d)以實(shí)變?yōu)橹?，Ⅳ?>14 d)以實(shí)變消散為主。而本研究中又加入了淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)的動(dòng)態(tài)變化情況作為分期依據(jù)，結(jié)合計(jì)算機(jī)定量技術(shù)測(cè)量病變范圍，將病程分為4期。

影像學(xué)作為病毒負(fù)荷量的一種表象，與臨床癥狀及實(shí)驗(yàn)室檢查出現(xiàn)異常的時(shí)間可不一致。病毒負(fù)荷的相關(guān)研究表明[17]，起病第4天，病毒復(fù)制就達(dá)到高峰。尸檢病理研究表明，初始癥狀出現(xiàn)后的6 d，有81%的新冠肺炎患者有淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)降低[18]。而影像學(xué)表現(xiàn)的高峰一般在9～10 d左右[12,14]。既往研究也表明，首次入院的淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)與影像學(xué)表現(xiàn)范圍呈中度或低度相關(guān)[19]，可能與二者的變化趨勢(shì)在時(shí)間上具有不匹配性有關(guān)。而大多數(shù)研究表明，早期淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)降低可能與預(yù)后的關(guān)系更大[10]。

本研究的局限性：(1)患者例數(shù)較少。(2)研究結(jié)果及結(jié)論僅適用于新冠肺炎的普通型患者，重癥患者由于年齡大、并發(fā)基礎(chǔ)疾病較多、免疫狀態(tài)差或者糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用，而導(dǎo)致病程延長(zhǎng)，不適用于該病程的劃分。

總之，本研究通過(guò)對(duì)淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)和CT圖像的動(dòng)態(tài)分析，新冠肺炎患者淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)降低早于CT掃描顯示病變達(dá)到最大化的時(shí)間，并結(jié)合二者，將病程分為快速進(jìn)展期、緩慢進(jìn)展期或恢復(fù)前期、快速恢復(fù)期和纖維形成期，可以輔助臨床判斷病情進(jìn)展。