林培歆 張晨晨

潛伏性結(jié)核感染(latent tuberculosis infection，LTBI)是指宿主感染結(jié)核分枝桿菌后，無活動性結(jié)核病的臨床癥狀、影像學(xué)改變和細(xì)菌學(xué)證據(jù)，但免疫學(xué)檢測為陽性的一種特殊狀態(tài)。LTBI者一生中約有5%～10%的概率會發(fā)展為活動性結(jié)核病患者[1]。學(xué)校人口密集，極易發(fā)生結(jié)核病的傳播，而學(xué)生由于學(xué)習(xí)負(fù)擔(dān)重，生活不規(guī)律、營養(yǎng)不良、體能鍛煉少等，更易發(fā)生結(jié)核病，是結(jié)核病防治的重點(diǎn)人群。

一、學(xué)生人群LTBI狀況

1. 中小學(xué)學(xué)生人群：國內(nèi)部分地區(qū)2015—2017年開展了結(jié)核菌素皮膚試驗(yàn)(tuberculin skin test，TST)，采用結(jié)核菌素純蛋白衍生物(purified protein derivative of tuberculin，PPD)進(jìn)行篩查。結(jié)果顯示，小學(xué)生TST陽性率為2.01%～3.35%，初中生為6.11%～11.56%，高中生為17.60%～22.54%；小學(xué)生TST強(qiáng)陽性率為0.89%～0.98%，初中生為2.23%～3.65%，高中生為3.58%～5.34%。TST陽性率和強(qiáng)陽性率均隨著學(xué)段升高而逐漸增加，且女生陽性率和強(qiáng)陽性率均高于男生，城市新生TST陽性率和強(qiáng)陽性率均高于農(nóng)村[2-4]。

2. 大學(xué)學(xué)生人群：2015—2016年，石家莊市對16 893名入學(xué)新生開展了TST篩查，陽性率為20.52%，強(qiáng)陽性率為7.23%[2]。2017年，河南某高校2272名在校大學(xué)生TST陽性率為12.94%[5]。2015—2016年，湛江市對12 588名大學(xué)生進(jìn)行TST篩查，陽性率為18.63%[6]，2013—2015年北京市對63 135名高校新生進(jìn)行TST篩查，陽性率為18.62%，強(qiáng)陽性率為4.31%，2年隨訪期間年均發(fā)病率為129.29/10萬[7]。

二、學(xué)生人群LTBI者篩查方法

直至今日，LTBI的診斷依然缺乏金標(biāo)準(zhǔn)[8]。LTBI者不具有傳染性，結(jié)核分枝桿菌負(fù)荷低，體液免疫應(yīng)答弱，難以通過抗酸染色或血清學(xué)檢查診斷。目前的檢測方法以免疫學(xué)檢測間接性體現(xiàn)為主，一種是TST，采用PPD進(jìn)行皮膚試驗(yàn)。另一種是γ干擾素釋放試驗(yàn)(interferon gamma release assay，IGRA)，通過檢測特異性抗原刺激產(chǎn)生的γ干擾素(IFN-γ)來確認(rèn)是否為LTBI[9]。

1. TST：TST是基于Ⅳ型變態(tài)反應(yīng)原理的一種皮膚試驗(yàn)。根據(jù)TST結(jié)果有以下5種情況可判斷為結(jié)核感染：(1)在沒有卡介苗接種和非結(jié)核分枝桿菌感染干擾時，TST硬結(jié)平均直徑≥5 mm。(2)與涂片陽性肺結(jié)核患者有密切接觸的5歲以下兒童TST硬結(jié)平均直徑≥5 mm。(3)在卡介苗接種地區(qū)和(或)非結(jié)核分枝桿菌流行地區(qū)，對HIV陽性、接受免疫抑制劑治療>1個月，TST硬結(jié)平均直徑≥5 mm。(4)在卡介苗接種地區(qū)和(或)非結(jié)核分枝桿菌感染流行地區(qū)，TST硬結(jié)平均直徑≥10 mm。(5)TST硬結(jié)平均直徑≥15 mm，或存在水皰、壞死、淋巴管炎等視為結(jié)核感染[10]。判定為結(jié)核感染的人群，需結(jié)合其臨床癥狀和胸部影像學(xué)檢查結(jié)果排除活動性結(jié)核病的存在方可認(rèn)定為LTBI。

2. IGRA：IGRA是基于特異性結(jié)核分枝桿菌重組抗原刺激全血標(biāo)本中結(jié)核抗原特異性T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生的IFN-γ，通過檢測IFN-γ含量來判定是否存在結(jié)核分枝桿菌感染[11]，該技術(shù)具有良好的敏感度和特異度[12]，在一定程度上克服了TST特異度較差的問題。臨床上廣泛應(yīng)用的IGRA商品化試劑主要有兩種：一種是全血酶聯(lián)免疫吸附法；另一種是酶聯(lián)免疫斑點(diǎn)技術(shù)(ELISPOT)。

TST應(yīng)用于結(jié)核感染的診斷、篩查及流行病學(xué)研究已超過100年，此方法簡單易行，目前仍然被廣泛應(yīng)用。近年國家印發(fā)的《學(xué)校結(jié)核病防控工作規(guī)范(2017版)》[13]就明確TST是發(fā)現(xiàn)近期感染者的主要方法。但由于TST所用的PPD與卡介苗有共同抗原，其特異性易受卡介苗接種和非結(jié)核分枝桿菌的影響，尤其是在實(shí)行卡介苗兒童計(jì)劃免疫的中國。因此，選擇能有效區(qū)分卡介苗與結(jié)核分枝桿菌的抗原，研制新一代結(jié)核分枝桿菌變態(tài)反應(yīng)原，用于篩查LTBI成為研究的熱點(diǎn)。世界衛(wèi)生組織[14]推薦在部分資源條件許可的中高收入國家采用IGRA開展LTBI檢測，但是在資源有限的國家和地區(qū)仍然推薦使用TST。目前，結(jié)核病的大范圍篩查仍缺乏較為理想的方法[15]，歐洲國家推薦用兩步法診斷LTBI，即先用TST檢測，然后對TST陽性者再用IGRA進(jìn)行驗(yàn)證，認(rèn)為成本-效益最高[16]。

3. 重組結(jié)核分枝桿菌融合蛋白：近期，我國研究者成功研制出結(jié)核分枝桿菌重組早期分泌性靶抗原6(ESAT-6)與培養(yǎng)濾液蛋白10(CFP-10)融合蛋白變態(tài)反應(yīng)原，并由國家藥典委員會確定中文通用名稱為“重組結(jié)核桿菌融合蛋白(EC)”。臨床研究表明：EC-皮膚試驗(yàn)(EC-ST)可有效鑒別卡介苗接種與結(jié)核感染，且臨床使用效果與IGRA一致性較好[17]?？紤]到EC-ST價格低、操作簡便，較IGRA更適合用于LTBI者的篩查(主要優(yōu)點(diǎn)見表1)。但EC尚缺少大規(guī)模的臨床驗(yàn)證，這些都需要廣大醫(yī)護(hù)工作者在今后的臨床研究中做出共同努力，以便得到進(jìn)一步完善[18]。

三、學(xué)生人群LTBI者預(yù)防性治療

(一)化學(xué)預(yù)防性治療

化學(xué)預(yù)防性治療是通過服用化學(xué)藥品盡可能殺死體內(nèi)感染的結(jié)核分枝桿菌，減少細(xì)菌排量，以防止和減少新近感染者發(fā)生臨床原發(fā)結(jié)核病及嚴(yán)重并發(fā)癥的風(fēng)險，也可降低潛伏的結(jié)核分枝桿菌導(dǎo)致的繼發(fā)性結(jié)核病發(fā)生的概率[19]。學(xué)生人群是我國結(jié)核病的高危人群，2009—2018年，在全人群結(jié)核病發(fā)病率下降的同時，學(xué)生結(jié)核病發(fā)病率卻有上升趨勢；這與我國現(xiàn)在加強(qiáng)學(xué)校結(jié)核病防控工作，加大發(fā)現(xiàn)力度有一定關(guān)系，但究其原因還是與學(xué)生群體的特殊性有關(guān)。無論是從結(jié)核病流行病學(xué)角度還是社會學(xué)角度分析，在沒有新的有效的結(jié)核病疫苗問世之前，對結(jié)核分枝桿菌感染人群尤其是學(xué)生等在聚集場所內(nèi)的高危人群開展預(yù)防性治療，是降低結(jié)核病發(fā)病率的重要手段[20-21]。LTBI預(yù)防性治療的備選方案有很多，選擇前需要盡可能了解可疑傳染源的藥物敏感性檢測結(jié)果、基礎(chǔ)疾病、藥物間相互作用。

1. 治療對象：各地區(qū)根據(jù)實(shí)際情況選擇預(yù)防性治療的對象，以下1～3條為重點(diǎn)對象[22]。(1)與病原學(xué)陽性肺結(jié)核患者密切接觸的5歲以下兒童LTBI者；(2)艾滋病病毒感染者及艾滋病患者中的LTBI者，或感染檢測未檢出陽性而臨床醫(yī)生認(rèn)為確有必要進(jìn)行治療的個體；(3)與活動性肺結(jié)核患者密切接觸的學(xué)生等新近LTBI者；(4)其他人群：需使用腫瘤壞死因子治療者、長期應(yīng)用透析治療者、準(zhǔn)備做器官移植或骨髓移植者、矽肺患者及長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素或其他免疫抑制劑的LTBI者。

2. 治療方案：推薦使用的LTBI的預(yù)防性治療方案見表2[22]。其中異煙肼單藥治療是LTBI預(yù)防用藥最常用的

表1 各類優(yōu)點(diǎn)在3種潛伏性結(jié)核感染人群篩查方法中的比較[18]

表2 LTBI預(yù)防性治療方案

方案。文獻(xiàn)報(bào)道的療程多在6～12個月之間，其中以6個月方案(成年人300 mg/d，頓服；兒童10 mg·kg-1·d-1，最多不超過300 mg，頓服)和9個月方案(成年人300 mg/d，頓服；兒童10 mg·kg-1·d-1，不超過300 mg，頓服)最常用。3個月異煙肼方案(體質(zhì)量≥50 kg，600 mg/次；體質(zhì)量<50 kg，500 mg/次，每周2次，間歇服用)和利福噴丁方案(體質(zhì)量≥50 kg，600 mg/次；體質(zhì)量<50 kg，450 mg/次，每周2次，間歇服用)是新近提出并經(jīng)研究證實(shí)的有效性、安全性和完成率均較好的方案[14]。肖承康等[23]對65 719名大中專院校學(xué)生的預(yù)防性治療和隨訪研究發(fā)現(xiàn)，TST強(qiáng)陽性接受預(yù)防性治療者年發(fā)病率為123.66/10萬，TST強(qiáng)陽性未治療者年發(fā)病率為614.54/10萬，是TST陰性及一般陽性者的9.2倍，預(yù)防性治療減少發(fā)病的保護(hù)率為79.88%。

但出現(xiàn)以下任一情況者，應(yīng)立即停藥：(1)完成規(guī)定的治療療程；(2)治療過程中出現(xiàn)嚴(yán)重藥品不良反應(yīng)導(dǎo)致不能繼續(xù)服藥；(3)因各種原因不規(guī)律服藥或不能完成整個療程；(4)服藥期間出現(xiàn)身體任何部位的活動性結(jié)核病灶[22]。

3. 治療管理：在進(jìn)行治療時，為了防止不規(guī)律用藥產(chǎn)生耐藥性和減少抗結(jié)核藥品不良反應(yīng)的發(fā)生，應(yīng)采取以下管理措施：(1)由家人、學(xué)校的校醫(yī)或社區(qū)醫(yī)護(hù)人員進(jìn)行督導(dǎo)服藥。(2)對所有接受治療者都需要在《結(jié)核病預(yù)防性治療登記本》上進(jìn)行登記管理。(3)在服藥期間要加強(qiáng)不良反應(yīng)的監(jiān)測和處理[22]。

(二)化學(xué)預(yù)防性治療效果及影響因素

我國目前實(shí)際開展預(yù)防性服藥的地區(qū)尚不多，但在中國國家衛(wèi)生健康委員會印發(fā)的《結(jié)核病防治管理辦法》[24]和《學(xué)校結(jié)核病防控工作規(guī)范(2017版)》[13]中都對預(yù)防性服藥提出了要求。王倪等[25]對山西省部分寄宿中學(xué)開展了預(yù)防性治療，研究發(fā)現(xiàn)預(yù)防性治療接受率僅為61.90%，拒絕接受預(yù)防性治療的對象均對服藥后產(chǎn)生的不良反應(yīng)表示擔(dān)心，這與梁瑞英等[7]對北京地區(qū)高校新生的研究結(jié)果相似(單純TST強(qiáng)陽性預(yù)防性服藥率為52.94%)，表現(xiàn)出研究對象對藥品不良反應(yīng)的過度擔(dān)心。此外，國內(nèi)外均有報(bào)道稱，對LTBI感染人群進(jìn)行篩查和預(yù)防性治療，可將其后續(xù)發(fā)病風(fēng)險降低70%～90%[26-27]，然而由于療程長度、學(xué)生堅(jiān)持用藥的自覺性和監(jiān)督管理等多種原因的影響，單純TST強(qiáng)陽性者預(yù)防性服藥過程中依從性并不理想。這些均導(dǎo)致LTBI篩查的意義大大降低。

我國地域廣闊，各地在采取LTBI預(yù)防性治療干預(yù)策略時，一定要結(jié)合當(dāng)?shù)氐慕?jīng)濟(jì)水平、結(jié)核病疫情和防控工作基礎(chǔ)，從實(shí)際出發(fā)，逐步在學(xué)生LTBI者發(fā)病風(fēng)險高的人群中探索實(shí)施預(yù)防性治療。在預(yù)防性治療中應(yīng)遵循以下原則：(1)結(jié)核病控制工作的重點(diǎn)是積極發(fā)現(xiàn)和治愈傳染源，一個地區(qū)要開展預(yù)防性治療工作，必須首先在落實(shí)好傳染源控制工作并取得實(shí)效的基礎(chǔ)上實(shí)施；(2)在充分考慮當(dāng)?shù)亟Y(jié)核病疫情、防治服務(wù)能力、防治經(jīng)費(fèi)、相關(guān)方配合等因素的基礎(chǔ)上，由教育部門和衛(wèi)生部門共同參加，并廣泛開展健康教育和社會動員；(3)對于以結(jié)核病疫情高發(fā)地區(qū)生源為主或者結(jié)核病疫情較高的學(xué)校要重點(diǎn)關(guān)注；(4)在進(jìn)行預(yù)防性治療前必須嚴(yán)格排除活動性結(jié)核?。?5)對預(yù)防性服藥對象要開展廣泛、深入的健康知識宣傳教育工作，并在知情同意的情況下進(jìn)行；(6)對于結(jié)核病發(fā)病風(fēng)險高、依從性差或者間斷服藥的個體，直接面試督導(dǎo)下治療(DOT)是有效措施；(7)預(yù)防性治療過程中，要密切觀察和及時處理藥品的不良反應(yīng)；(8)對于不愿意接受預(yù)防性治療者，建議定期進(jìn)行隨訪觀察，加強(qiáng)管理[7, 19, 25, 28]。