肖陽(yáng)寶 羅林紫 盧志斌 馮丹 白麗瓊 羅莉

淋巴結(jié)瘺型(Ⅵ型)氣管支氣管結(jié)核(tracheobronchial tuberculosis,TBTB)是由縱隔或肺門(mén)淋巴結(jié)結(jié)核壞死后破潰到支氣管形成，分為3期：破潰前期、破潰期、破潰后期[1]，破潰期干酪樣壞死物溢入到支氣管管腔后,可引起持續(xù)排菌和病灶播散，同時(shí)刺激瘺口周?chē)つぎa(chǎn)生嚴(yán)重充血水腫伴肉芽組織增生，導(dǎo)致管腔狹窄，病變經(jīng)久不愈。目前，對(duì)于Ⅵ型TBTB治療主要是在全身抗結(jié)核藥品治療的基礎(chǔ)上，支氣管鏡下冷凍聯(lián)合局部藥品灌注或淋巴結(jié)細(xì)針穿刺注藥[1-3]。因局部藥品灌注治療和細(xì)針穿刺注藥無(wú)法精確到達(dá)深部病灶，難以達(dá)到預(yù)期療效。國(guó)外多位研究學(xué)者采用支氣管內(nèi)超聲(EBUS)引導(dǎo)治療縱隔囊腫[4]及肺癌[5]，取得了良好的治療效果，但EBUS引導(dǎo)下縱隔肺門(mén)淋巴結(jié)結(jié)核注藥治療破潰期Ⅵ型TBTB的方法在國(guó)內(nèi)外尚未見(jiàn)報(bào)道。2016年2月至2018年12月湖南省胸科醫(yī)院內(nèi)鏡診療科對(duì)20例破潰期Ⅵ型TBTB患者進(jìn)行EBUS引導(dǎo)下淋巴結(jié)穿刺注射抗結(jié)核藥品聯(lián)合冷凍治療，取得了良好的治療效果。

資料和方法

一、一般資料

以2016年2月至2018年12月在湖南省胸科醫(yī)院內(nèi)鏡診療科接受EBUS引導(dǎo)下淋巴結(jié)穿刺注射異煙肼+冷凍治療的20例破潰期Ⅵ型TBTB患者納入觀察組，將2014年1月至2016年1月接受冷凍+異煙肼局部灌注治療的21例患者設(shè)為對(duì)照組。

納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)支氣管鏡檢查和(或)病理學(xué)、細(xì)菌學(xué)檢查確診為破潰期Ⅵ型TBTB[1]的初治患者，均有不同程度的支氣管狹窄，有行支氣管鏡診療的適應(yīng)證[1]，并已按照2H-R-E-Z/10H-R-E方案進(jìn)行了全身抗結(jié)核藥品治療。

排除標(biāo)準(zhǔn)：有進(jìn)行支氣管鏡診療的禁忌證[6]，耐藥結(jié)核分枝桿菌、非結(jié)核分枝桿菌(non-tuberculosis mycobacteria，NTM)及人類(lèi)免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)感染。

觀察組中男12例，女8例，年齡中位數(shù)(四分位數(shù))[M(Q1,Q3)]為25(19,37)歲；對(duì)照組中男13例，女8例，年齡M(Q1,Q3)為24(18,34)歲。兩組性別、年齡差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.016，P=0.901；Z=-0.536，P=0.592)(表1)。

兩組患者均為氣管支氣管內(nèi)多部位多發(fā)肉芽伴壞死病灶，觀察組共56個(gè)氣管或支氣管部位受累，平均1～5個(gè)部位受累，M(Q1,Q3) 為3.0(2.0,4.0)個(gè)；對(duì)照組共59個(gè)氣管或支氣管部位受累，平均1～7個(gè)部位受累，M(Q1,Q3)為2.0(1.0,4.5)個(gè)；兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=-0.480，P=0.631)(表1)。

表1 兩組患者性別、年齡、病灶數(shù)比較

二、器械和操作方法

(一)器械

電子支氣管鏡(BF-1T260；奧林巴斯公司)，超聲光纖電子支氣管鏡(BF-UC260FW；奧林巴斯公司)，一次性使用穿刺針(NA-201SX-4021；奧林巴斯公司)，冷凍治療儀(K300；北京庫(kù)藍(lán)公司)。

(二)操作方法

1．術(shù)前準(zhǔn)備：所有患者進(jìn)行全身抗結(jié)核藥品治療，術(shù)前詳細(xì)告知患者支氣管鏡介入治療的方法、目的及風(fēng)險(xiǎn)，并簽署知情同意書(shū)。術(shù)前常規(guī)進(jìn)行血常規(guī)、心電圖、凝血功能等檢查；同時(shí)，復(fù)習(xí)患者病史及影像學(xué)資料，排除支氣管鏡檢查禁忌證[6]。所有患者均采用霧化吸入2%利多卡因在局部麻醉下聯(lián)合靜脈注射咪達(dá)唑侖+舒芬太尼鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛下行支氣管鏡下治療。

2．冷凍和局部藥品灌注治療：針對(duì)瘺口外肉芽及壞死物先行冷凍切除治療，同時(shí)配合負(fù)壓吸引和(或)活檢鉗清除管腔內(nèi)病灶，直至狹窄的氣管或支氣管得到有效的改善；然后在瘺口周?chē)欣鋬鰞鋈谥委煟奎c(diǎn)3次，每次凍融周期時(shí)間約為1～2 min。冷凍治療后再使用噴灑管在局部注入異煙肼0.2 g。以上治療每周1次。

3．EBUS引導(dǎo)下淋巴結(jié)穿刺注藥序貫局部藥品灌注治療：觀察組在冷凍治療后，換用超聲光纖電子支氣管鏡，適當(dāng)充盈水囊，對(duì)CT掃描提示的腫大淋巴結(jié)進(jìn)行支氣管內(nèi)超聲檢測(cè)，避開(kāi)大血管選擇破潰明顯的淋巴結(jié)作為穿刺點(diǎn)。記錄穿刺淋巴結(jié)位置，測(cè)量淋巴結(jié)大小，在實(shí)時(shí)超聲引導(dǎo)下行穿刺，穿刺針負(fù)壓吸引后無(wú)血液回流，將抗結(jié)核藥品(異煙肼0.2 g)注射到淋巴結(jié)基底部，每周治療1次。當(dāng)EBUS評(píng)估經(jīng)過(guò)穿刺注藥破潰淋巴結(jié)較前明顯縮小，最大深度直徑<1 cm時(shí)停止穿刺注藥治療。后續(xù)每次使用噴灑管在局部注入異煙肼0.2 g。

4．后續(xù)治療：局部病灶穩(wěn)定好轉(zhuǎn)后，支氣管鏡介入治療延長(zhǎng)至2～4周1次；兩組患者瘺口愈合后，每月采用支氣管鏡復(fù)查1次，隨訪6個(gè)月。

三、療效判定標(biāo)準(zhǔn)

(一)支氣管鏡冷凍治療次數(shù)

兩組患者入院期間從發(fā)現(xiàn)瘺口至瘺口愈合經(jīng)歷的支氣管鏡下冷凍治療次數(shù)。

(二)瘺口愈合時(shí)間

以“周”為單位統(tǒng)計(jì)瘺口處壞死物消失時(shí)間及瘺口愈合時(shí)間。

(三)支氣管狹窄的療效判斷[7]

(1)支氣管腔內(nèi)病灶完全清除，功能恢復(fù)正常，為完全有效；(2)支氣管管腔狹窄程度改善>50%，功能恢復(fù)大致正常，為部分有效；(3)支氣管狹窄程度改善<50%，但患者主觀癥狀改善，為輕度有效；(4)臨床上無(wú)主觀和客觀改善證據(jù)，為無(wú)效。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)量資料呈非正態(tài)分布以“M(Q1,Q3)”表示，采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率或構(gòu)成比表示，采用χ2檢驗(yàn)，均以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、兩組患者經(jīng)氣管鏡介入治療情況

觀察組EBUS淋巴結(jié)穿刺注藥53例次，每例1～6次，治療次數(shù)的M(Q1,Q3) 為2.0(2.0,4.0)次；觀察組及對(duì)照組患者經(jīng)支氣管鏡冷凍治療分別為134例次和198例次，治療次數(shù)的M(Q1,Q3)分別為6.0(5.0,8.0)次和9.0(6.0,13.0)次，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=-2.336,P=0.019)(表2)。

二、治療效果及轉(zhuǎn)歸

觀察組和對(duì)照組氣管或支氣管瘺口處壞死物消失時(shí)間的M(Q1,Q3)為24.0(15.3,33.0)周和43.0(21.5,57.5)周，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=-2.572,P=0.010)。觀察組和對(duì)照組瘺口愈合時(shí)間的M(Q1,Q3)為31.0(20.8，46.0)周和56.0(31.0,77.5)周，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=-2.688,P=0.007)(表2)。

觀察組支氣管再通完全有效19例，部分有效1例；對(duì)照組支氣管再通完全有效17例，部分有效4例；兩組治療總有效率均為100.0%。

三、并發(fā)癥

41例患者共進(jìn)行氣管鏡下治療321次，局部少量出血(<10 ml)28次，局部噴灑1/10 000腎上腺素2～4 ml或4 ℃生理鹽水10～20 ml后，出血停止，未出現(xiàn)與藥品治療相關(guān)的肝腎功能損傷及縱隔

表2 兩組患者不同治療方式及療效比較

膿腫、支氣管-縱隔瘺、大出血(≥100 ml)等嚴(yán)重并發(fā)癥,也未發(fā)現(xiàn)結(jié)核病灶播散。

討 論

Ⅵ型TBTB是一種“管外到管內(nèi)”的炎癥破壞，根源在管外的肺門(mén)、縱隔淋巴結(jié)，當(dāng)淋巴結(jié)內(nèi)干酪壞死物穿破氣管壁破潰進(jìn)入氣管支氣管，形成瘺管和氣管支氣管黏膜表面的瘺口，形成干酪壞死物及炎癥刺激后的增生肉芽，堵塞氣管支氣管，造成氣管支氣管狹窄，導(dǎo)致肺不張、阻塞性肺炎等并發(fā)癥，在臨床和影像學(xué)上有相應(yīng)改變[8-11]，因此治療上處理受累淋巴結(jié)是治療的關(guān)鍵。

國(guó)內(nèi)多個(gè)報(bào)道表明，在全身化療的基礎(chǔ)上，通過(guò)支氣管鏡下介入治療清除病灶及局部注射抗結(jié)核藥品的方法能有效改善癥狀，預(yù)防支氣管狹窄[12-16]。王曉平等[3]報(bào)道根據(jù)CT掃描對(duì)淋巴結(jié)定位后進(jìn)行支氣管鏡下的淋巴結(jié)注藥治療療效顯著。淋巴結(jié)內(nèi)穿刺注藥是針對(duì)Ⅵ型TBTB的特點(diǎn)，對(duì)病變部位進(jìn)行加壓注藥，以提高局部藥品濃度。

EBUS-TBNA是一項(xiàng)診斷縱隔淋巴結(jié)結(jié)核的安全有效、高準(zhǔn)確率的技術(shù)，Ye等[17]通過(guò)對(duì)8項(xiàng)研究包括809例患者的Meta分析證明，EBUS-TBNA診斷縱隔淋巴結(jié)結(jié)核的敏感度為87.0% (95%CI：80.0%～95.0%)。而EBUS首次用于治療而不是診斷的報(bào)道，是Nakajima等[4]治療縱隔囊腫導(dǎo)致的中央氣道狹窄。首個(gè)通過(guò)EBUS引導(dǎo)經(jīng)支氣管在縱隔淋巴結(jié)內(nèi)注射抗腫瘤藥品的研究，是Hohenforst-Schmidt等[5]運(yùn)用EBUS引導(dǎo)下淋巴結(jié)穿刺注射順鉑治療6例Ⅲa～Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者，沒(méi)有觀察到嚴(yán)重的并發(fā)癥。

通過(guò)這些國(guó)內(nèi)外成功經(jīng)驗(yàn)的學(xué)習(xí)，本研究考慮到在EBUS引導(dǎo)下淋巴結(jié)穿刺注藥治療Ⅵ型TBTB的方法有以下可行性。

Ⅵ型TBTB為縱隔或肺門(mén)淋巴結(jié)結(jié)核破潰至支氣管，氣管鏡下介入治療時(shí)使用活檢鉗病灶清除術(shù)并冷凍消融和(或)冷凍切除術(shù)治療的只是氣管或支氣管內(nèi)病變的一部分，聯(lián)合在縱隔或肺門(mén)淋巴結(jié)內(nèi)穿刺注射抗結(jié)核藥品的方法能使抗結(jié)核藥品精準(zhǔn)到達(dá)淋巴結(jié)的病灶內(nèi)部，提升局部藥品濃度，有效殺滅結(jié)核分枝桿菌，促進(jìn)痰菌陰轉(zhuǎn)，有利于病情好轉(zhuǎn)。

相對(duì)于常規(guī)穿刺注藥，EBUS引導(dǎo)下淋巴結(jié)內(nèi)穿刺注射藥品可以更加深入地將藥品注射到病變淋巴結(jié)深部，同時(shí)可以對(duì)淋巴結(jié)壞死液化部位準(zhǔn)確定位，指導(dǎo)病變淋巴結(jié)液化壞死物的抽吸清除，再者EBUS引導(dǎo)下淋巴結(jié)內(nèi)穿刺注射藥品時(shí)能實(shí)時(shí)定位病變淋巴結(jié)、避開(kāi)心臟大血管等，安全性高，并可以對(duì)淋巴結(jié)大小進(jìn)行觀察及測(cè)量，并進(jìn)行簡(jiǎn)單的治療前后對(duì)比。

本研究結(jié)果顯示觀察組壞死物的消失時(shí)間和瘺口愈合時(shí)間均短于對(duì)照組，觀察組的例均冷凍次數(shù)少于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組的有效率均為100.0%，取得了良好的效果。

在治療過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過(guò)EBUS引導(dǎo)下淋巴結(jié)深部注藥治療后，壞死物變得松軟，較前容易清除。兩組患者治療中耐受良好，并未出現(xiàn)縱隔膿腫、支氣管-縱隔瘺、大出血等嚴(yán)重并發(fā)癥。EBUS引導(dǎo)下淋巴結(jié)穿刺注藥直觀精準(zhǔn)，但因?yàn)椴∽兂潭炔灰?，不同時(shí)間、不同切面等原因，操作者使用EBUS對(duì)病變淋巴結(jié)進(jìn)行測(cè)量時(shí)，難以保證每次測(cè)量淋巴結(jié)大小的精確性，且無(wú)法有效對(duì)比治療前后淋巴結(jié)大小區(qū)別。但通過(guò)胸部CT掃描可對(duì)比患者腫大淋巴結(jié)在治療前后是否有不同程度的縮小、好轉(zhuǎn)或鈣化。

另外肺門(mén)縱隔病變藥品注射最大的問(wèn)題應(yīng)該是感染的潛在風(fēng)險(xiǎn)。在進(jìn)行EBUS引導(dǎo)下淋巴結(jié)穿刺注藥操作時(shí)如何最大限度地減少風(fēng)險(xiǎn)，在保證無(wú)菌操作的前提下，要求操作者技術(shù)熟練，做好術(shù)前風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及準(zhǔn)備好風(fēng)險(xiǎn)應(yīng)對(duì)預(yù)案。

總體而言，EBUS引導(dǎo)下淋巴結(jié)穿刺注射抗結(jié)核藥品聯(lián)合冷凍治療破潰期Ⅵ型TBTB有助于壞死物清除、減少介入治療次數(shù)，縮短介入治療時(shí)間，并且安全有效。