唐照青 俞海珍

妊娠期無癥狀高膽汁酸血癥是指妊娠期婦女出現(xiàn)血清總膽汁酸(total bile acid,TBA)水平升高但未出現(xiàn)其余血清學(xué)指標(biāo)異常,且無明顯臨床癥狀發(fā)生。據(jù)有關(guān)研究報(bào)道,該疾病除膽汁酸升高,其臨床特點(diǎn)、圍生期特征和血清生化指標(biāo)均與正常孕婦相比無顯著差異,屬亞健康狀態(tài)表現(xiàn)［1］。也有研究認(rèn)為,該疾病是妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥(ICP)的特殊類型［2］。目前妊娠期無癥狀高膽汁酸血癥在國(guó)內(nèi)外發(fā)表的相關(guān)資料較少,發(fā)病機(jī)制尚無明確定論。有研究實(shí)踐表明可能與妊娠期胎盤合成雌激素等因素有關(guān),該類孕婦的血清膽汁酸水平升高大多由于甘氨結(jié)合型膽汁酸增高導(dǎo)致［3］。膽汁酸是一類于肝臟合成的以膽固醇為原料的膽烷酸,膽汁酸代謝發(fā)生改變,可能會(huì)影響圍生兒預(yù)后,在ICP的治療上多采取降膽酸治療,聯(lián)合胎兒宮內(nèi)狀況監(jiān)護(hù)也是重點(diǎn)治療內(nèi)容［4］。本院既往因妊娠期無癥狀高膽汁酸血癥和ICP一樣都是TBA升高,治療上均采用降膽酸治療,經(jīng)過臨床觀察后考慮妊娠期高膽汁酸血癥僅TBA增高,其他血清學(xué)指標(biāo)無異常,并且患者無任何臨床癥狀,治療后和正常孕婦的胎兒窘迫、羊水糞染(≥Ⅱ度)及低體重兒、轉(zhuǎn)NICU治療的發(fā)生率無明顯差異,據(jù)相關(guān)研究報(bào)道［5］,聯(lián)合監(jiān)護(hù)評(píng)估可有效預(yù)測(cè)圍生兒預(yù)后,以考慮聯(lián)合密切監(jiān)護(hù)胎兒宮內(nèi)狀況在TBA＜40 μmol/L的妊娠期高膽汁酸血癥孕婦不進(jìn)行藥物干預(yù)觀察評(píng)估圍生兒預(yù)后應(yīng)該是可行的。為此本研究納入本院收治的75例妊娠期無癥狀高膽汁酸血癥孕婦作為研究對(duì)象,另選取43例同期正常妊娠孕檢孕婦作為對(duì)照,探討妊娠期無癥狀高膽汁酸血癥在聯(lián)合監(jiān)護(hù)評(píng)估下期待治療和降膽酸治療的圍生兒預(yù)后差異,現(xiàn)將分析結(jié)果總結(jié)如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 納入2018年1月～2020年1月本院收治的75例妊娠期無癥狀高膽汁酸血癥孕婦作為研究對(duì)象,根據(jù)治療方法不同分為降膽酸組(48例)和期待組(27例),其中降膽酸組年齡23～35歲,平均年齡(27.72±3.51)歲；孕周28～39周,平均孕周(36.94±2.99)周。期待組年齡22～35歲,平均年齡(27.89±3.48)歲；孕周28～39周,平均孕周(37.02±3.24)周。另選取43例同期正常妊娠孕檢孕婦作為對(duì)照組,年齡22～34歲,平均年齡(27.83±3.12)歲；孕周32～42周,平均孕周(37.54±2.07)周。三組孕婦年齡及孕周等一般資料比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05),具可比性。見表1。

表1 三組孕婦的一般資料比較()

表1 三組孕婦的一般資料比較()

注：三組兩兩比較,P＞0.05

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①納入孕婦符合臨床妊娠期無癥狀高膽汁酸血癥相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②均為初產(chǎn)婦；③均為單胎妊娠；④年齡22～35歲；⑤降膽酸組和期待組患者TBA水平升高,且TBA＜40 μmol/L；⑥納入研究對(duì)象均意識(shí)及認(rèn)知功能正常且對(duì)本研究知情同意。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①多胎妊娠或胎兒畸形者；②患有自身免疫性或脂肪性或病毒性肝病、肝內(nèi)膽管或膽囊結(jié)石及膽囊炎等肝膽系統(tǒng)疾病患者；③合并妊娠期高血壓疾病或妊娠期糖尿病者：④患有皮膚過敏或炎癥或自身免疫性皮膚病患者；⑤因各種原因不能參與研究或患者及家屬不愿意配合研究工作者。

1.3 方法 降膽酸組接受熊去氧膽酸15 mg/(kg·d)分成3次口服用藥降膽酸治療,期待組未用任何藥物干預(yù)。三組均接受胎心NST、血清TBA及臍動(dòng)脈S/D聯(lián)合監(jiān)護(hù)評(píng)估(NST：1～2次/d,TBA和S/D：1次/3 d)并比較三組圍生兒結(jié)局。①血清TBA檢測(cè)。三組孕婦均于檢驗(yàn)前1 d通知患者第2天清晨抽血且需保持空腹?fàn)顟B(tài),并在充分準(zhǔn)備下抽取患者外周靜脈血3 ml,靜置2 h后應(yīng)用離心機(jī)分離血樣,離心機(jī)參數(shù)設(shè)置具體如下：離心半徑為15 cm,轉(zhuǎn)速為3000 r/min。血樣離心5 min后,取上清液置于已標(biāo)記好的2個(gè)微型離心管中,于-80℃下保存待檢。應(yīng)用日立7171A全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)TBA,所有檢驗(yàn)具體操作均嚴(yán)格按照操作說明書執(zhí)行,并準(zhǔn)確記錄、統(tǒng)計(jì)分析、保存檢驗(yàn)結(jié)果。②胎心NST。取半臥位,向左稍稍傾斜,應(yīng)用理邦F6、F6e型監(jiān)護(hù)儀監(jiān)測(cè)胎心,監(jiān)護(hù)儀參數(shù)設(shè)置具體如下：記錄紙速為3 cm/min,監(jiān)測(cè)時(shí)間為20 min；將宮縮探頭固定于宮底,胎心探頭置于胎心最響處,描胎心率宮縮圖后由專人記錄監(jiān)護(hù)結(jié)果,并歸檔保存。③超聲檢查臍動(dòng)脈S/D。應(yīng)用GE Voluson E8型彩色多普勒超聲診斷儀檢測(cè)胎兒臍血流信號(hào),超聲診斷儀參數(shù)設(shè)置具體如下：探頭頻率為3.5 MHz,探頭和聲束夾角在0～30°。檢測(cè)期間先行常規(guī)產(chǎn)科檢查后探查臍血流信號(hào),取典型穩(wěn)定臍血流波,測(cè)出S/D(取5組數(shù)據(jù)平均值)。終止妊娠時(shí)機(jī)：兩組TBA≥40 μmol/L；或出現(xiàn)胎兒窘迫或其他產(chǎn)科并發(fā)癥需終止妊娠者；若無其他異常于38～39周終止妊娠。

1.4 觀察指標(biāo) 比較三組不良預(yù)后情況,胎心NST異常孕婦的不良預(yù)后情況,S/D異常孕婦的不良預(yù)后情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示,采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率(%)表示,采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組不良預(yù)后情況比較 降膽酸組出現(xiàn)胎兒窘迫6例,羊水糞染(≥Ⅱ度)5例,轉(zhuǎn)NICU 2例,剖宮產(chǎn)9例,低體重兒2例；期待組出現(xiàn)胎兒窘迫3例,羊水糞染(≥Ⅱ度)2例,轉(zhuǎn)NICU 1例,剖宮產(chǎn)5例,低體重兒1例；對(duì)照組出現(xiàn)胎兒窘迫5例,羊水糞染(≥Ⅱ度)4例,轉(zhuǎn)NICU 2例,剖宮產(chǎn)8例,低體重兒2例。三組胎兒窘迫、羊水糞染(≥Ⅱ度)、轉(zhuǎn)NICU、剖宮產(chǎn)、低體重兒發(fā)生率兩兩比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見表2。

2.2 胎心NST異常孕婦的不良預(yù)后情況比較 降膽酸組胎心NST結(jié)果異常9例,其中胎兒窘迫2例,轉(zhuǎn)NICU 1例,剖宮產(chǎn)2例,低體重兒1例,不良預(yù)后符合率為66.67%(6/9)；期待組胎心NST結(jié)果異常5例,其中胎兒窘迫1例,轉(zhuǎn)NICU 1例,剖宮產(chǎn)1例,不良預(yù)后符合率為60.00%(3/5)；對(duì)照組胎心NST結(jié)果異常8例,其中胎兒窘迫2例,轉(zhuǎn)NICU 1例,剖宮產(chǎn)1例,低體重兒1例,不良預(yù)后符合率為62.50%(5/8)。三組不良預(yù)后符合率均≥60.00%,且三組胎兒窘迫、轉(zhuǎn)NICU、剖宮產(chǎn)、低體重兒發(fā)生率兩兩比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見表3。

2.3 S/D異常孕婦的不良預(yù)后情況比較 降膽酸組S/D結(jié)果異常6例,其中胎兒窘迫2例,轉(zhuǎn)NICU 1例,剖宮產(chǎn)1例,低體重兒1例,不良預(yù)后符合率為83.33%(5/6)；期待組S/D結(jié)果異常3例,其中胎兒窘迫1例,剖宮產(chǎn)1例,不良預(yù)后符合率為66.67%(2/3)；對(duì)照組S/D結(jié)果異常5例,其中胎兒窘迫2例,轉(zhuǎn)NICU 1例,剖宮產(chǎn)1例,不良預(yù)后符合率為80.00%(4/5)。三組不良預(yù)后符合率均＞66.00%,且三組胎兒窘迫、轉(zhuǎn)NICU、剖宮產(chǎn)、低體重兒發(fā)生率兩兩比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見表4。

表2 三組不良預(yù)后情況比較［n(%)］

表3 胎心NST異常孕婦的不良預(yù)后情況比較［n(%)］

表4 S/D異常孕婦的不良預(yù)后情況比較［n(%)］

3 討論

膽汁酸是一類結(jié)構(gòu)類似、種類繁多的膽烷酸,因膽汁酸生理特性不一,于疾病的發(fā)生發(fā)展過程中的作用也存在差異。膽汁酸在正常生理狀態(tài)下經(jīng)肝膽參與腸肝循環(huán)的穩(wěn)態(tài)維持,入血量較少,而在膽汁淤積狀態(tài)下,會(huì)大量進(jìn)入血液循環(huán),因此無癥狀高膽汁酸血癥雖無臨床癥狀但存在明顯TBA升高。妊娠期無癥狀高膽汁酸血癥作為妊娠期特有并發(fā)癥,是指正常妊娠母體于妊娠期出現(xiàn)特發(fā)性膽汁酸增高但無肝功能異常,大多對(duì)妊娠結(jié)局及圍生兒預(yù)后無顯著影響,于分娩后可迅速消失,也可隨著病情的加重,發(fā)展成ICP,可出現(xiàn)瘙癢、黃疸等一系列臨床表現(xiàn),威脅母嬰健康［6］。也有既往研究表明［7］,妊娠期無癥狀高膽汁酸血癥患者雖出現(xiàn)膽汁酸水平升高但不會(huì)導(dǎo)致肝細(xì)胞受損,也不會(huì)影響患者脂溶性維生素K的吸收,因此該疾病孕婦凝血功能正常,一般情況下不會(huì)因凝血功能問題而出現(xiàn)產(chǎn)后出血。妊娠期出現(xiàn)膽汁酸淤積通常是通過高膽汁酸導(dǎo)致胎盤絨毛間隙變窄而影響胎兒發(fā)育,妊娠期無癥狀高膽汁酸血癥雖存在膽汁酸升高,但尚未達(dá)到影響胎盤絨毛間隙的程度［8,9］。膽汁酸代謝異常可能會(huì)導(dǎo)致患者膽汁酸毒性作用過高和胎盤血流灌注不足加重進(jìn)而引發(fā)胎兒窘迫及羊水污染等不良圍生兒結(jié)局,但妊娠期無癥狀高膽汁酸血癥孕婦并無明顯膽汁酸代謝障礙［10,11］。

本研究結(jié)果顯示,降膽酸組出現(xiàn)胎兒窘迫6例,羊水糞染(≥Ⅱ度)5例,轉(zhuǎn)NICU 2例,剖宮產(chǎn)9例,低體重兒2例；期待組出現(xiàn)胎兒窘迫3例,羊水糞染(≥Ⅱ度)2例,轉(zhuǎn)NICU 1例,剖宮產(chǎn)5例,低體重兒1例；對(duì)照組出現(xiàn)胎兒窘迫5例,羊水糞染(≥Ⅱ度)4例,轉(zhuǎn)NICU 2例,剖宮產(chǎn)8例,低體重兒2例。三組胎兒窘迫、羊水糞染(≥Ⅱ度)、轉(zhuǎn)NICU、剖宮產(chǎn)、低體重兒發(fā)生率兩兩比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。提示妊娠期無癥狀高膽汁酸血癥有無降膽酸治療其圍生兒預(yù)后無顯著差異。齊黎美等［12］也在相關(guān)研究中表示,血清膽汁酸生成及代謝與肝臟關(guān)系密切,可有效反映血清中肝細(xì)胞合成代謝功能狀態(tài)、肝細(xì)胞損傷情況及肝細(xì)胞分泌狀態(tài),相較于正常妊娠動(dòng)態(tài)平衡的膽汁酸代謝狀態(tài),妊娠期無癥狀高膽汁酸血癥患者雖伴高膽汁酸,但膽汁酸濃度不高,尚不會(huì)導(dǎo)致胎盤絨毛間隙縮小影響胎盤血供。因此胎盤供血充足,分娩時(shí)胎盤氧儲(chǔ)備充足,不會(huì)因胎盤缺氧引發(fā)胎兒窘迫。此外,大量研究實(shí)踐表明,對(duì)妊娠期無癥狀高膽汁酸血癥患者實(shí)施有效監(jiān)護(hù),有助于做好對(duì)患者病情評(píng)估工作,保障母嬰安全［13］。本研究還發(fā)現(xiàn),降膽酸組胎心NST結(jié)果異常9例,其中胎兒窘迫2例,轉(zhuǎn)NICU 1例,剖宮產(chǎn)2例,低體重兒1例,不良預(yù)后符合率為66.67%(6/9)；期待組胎心NST結(jié)果異常5例,其中胎兒窘迫1例,轉(zhuǎn)NICU 1例,剖宮產(chǎn)1例,不良預(yù)后符合率為60.00%(3/5)；對(duì)照組胎心NST結(jié)果異常8例,其中胎兒窘迫2例,轉(zhuǎn)NICU 1例,剖宮產(chǎn)1例,低體重兒1例,不良預(yù)后符合率為62.50%(5/8)。三組不良預(yù)后符合率均≥60.00%,且三組胎兒窘迫、轉(zhuǎn)NICU、剖宮產(chǎn)、低體重兒發(fā)生率兩兩比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。降膽酸組S/D結(jié)果異常6例,其中胎兒窘迫2例,轉(zhuǎn)NICU 1例,剖宮產(chǎn)1例,低體重兒1例,不良預(yù)后符合率為83.33%(5/6)；期待組S/D結(jié)果異常3例,其中胎兒窘迫1例,剖宮產(chǎn)1例,不良預(yù)后符合率為66.67%(2/3)；對(duì)照組S/D結(jié)果異常5例,其中胎兒窘迫2例,轉(zhuǎn)NICU 1例,剖宮產(chǎn)1例,不良預(yù)后符合率為80.00%(4/5)。三組不良預(yù)后符合率均＞66.00%,且三組胎兒窘迫、轉(zhuǎn)NICU、剖宮產(chǎn)、低體重兒發(fā)生率兩兩比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。提示聯(lián)合監(jiān)護(hù)評(píng)估可有效預(yù)測(cè)妊娠期無癥狀高膽汁酸血癥圍生兒預(yù)后。胎心NST作為監(jiān)測(cè)胎心變化率以便及時(shí)了解胎兒宮內(nèi)狀況的有效方法,可通過胎心率圖形波動(dòng)頻率及幅度和胎心率變化,了解胎兒心功能和神經(jīng)中樞調(diào)節(jié)功能狀況,以預(yù)測(cè)胎兒宮內(nèi)狀況［14］。S/D作為胎兒胎盤循環(huán)監(jiān)測(cè)指標(biāo),可反映胎兒胎盤循環(huán)狀況,一旦S/D升高提示臍血流量減少,可考慮胎盤血管阻力增加,胎盤灌注不足,若出現(xiàn)臍動(dòng)脈舒張末期血流缺失或反向,提示隨時(shí)有胎死宮內(nèi)的危險(xiǎn)［15］。

綜上所述,妊娠期無癥狀高膽汁酸血癥雖出現(xiàn)膽汁酸增高但對(duì)預(yù)后無顯著影響,可以不降膽酸治療,但聯(lián)合密切有效的監(jiān)護(hù)很重要。此次的研究?jī)H限于TBA輕度增高的孕婦,且終止妊娠時(shí)間也是根據(jù)ICP來確定,對(duì)于高水平TBA(TBA≥40 μmol/L)的孕婦和終止妊娠時(shí)間是否該提前有待于進(jìn)一步的臨床觀察,也是以后的研究方向,以便于完善妊娠期無癥狀高膽汁酸血癥的管理和治療。