徐德鐸，惲蕓蕾，陶 霞，劉彥儒（.上海長(zhǎng)征醫(yī)院藥材科，上海 00003；.上海市浦東醫(yī)院藥劑科，上海 0399）

藥物性肝損傷是最常見(jiàn)和較嚴(yán)重的不良反應(yīng)，據(jù)我國(guó)多中心協(xié)作的回顧性研究估計(jì)，我國(guó)藥物性肝損傷的發(fā)病率約為23.80/10萬(wàn)人，高于西方國(guó)家；在我國(guó)由各類保健品和傳統(tǒng)中藥引起的肝損傷占比最高，約為26.81%[1]，這種現(xiàn)象與我國(guó)中藥應(yīng)用廣泛等相關(guān)，已引起國(guó)內(nèi)對(duì)中藥安全性問(wèn)題的關(guān)注。筆者通過(guò)參與1例患者自行服用潤(rùn)燥止癢膠囊所致嚴(yán)重肝損傷的診治過(guò)程，探討潤(rùn)燥止癢膠囊的安全用藥問(wèn)題，以及臨床藥師在安全用藥中的作用和價(jià)值。

1 病例概況

1例24歲男性患者，因咳嗽自行服用感冒口服液后，出現(xiàn)眼黃、膚黃、尿黃，伴有乏力、納差、腹脹，于2018年11月22日至我院消化內(nèi)科門診就診，查肝功能：總膽紅素（TBiL）202.2 μmol·L-1，直接膽紅素（DBiL）138.8 μmol·L-1，間接膽紅素（IBiL）63.4 μmol·L-1，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）2729 U·L-1，天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）1918 U·L-1，γ-谷氨酸轉(zhuǎn)移酶（γ-GT）228 U·L-1，堿性磷酸酯酶（ALP）160 U·L-1，甲肝和乙肝抗體陰性，門診予以水飛薊賓葡甲胺片（100 mg，tid）和雙環(huán)醇片（25 mg，tid）保肝治療。11月26日，患者皮膚、鞏膜黃染，惡心、腹脹等癥狀無(wú)好轉(zhuǎn)，至我院急診就診，急診以“急性肝損傷”收入院。

入院查體：身高165 cm，體質(zhì)量62 kg，體溫37.3 ℃，脈搏72次·min-1，呼吸16次·min-1，血壓139/85 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa）。皮膚、鞏膜黃染，無(wú)寒戰(zhàn)、發(fā)熱，無(wú)腹痛、腹瀉，無(wú)嘔血、黑便，無(wú)皮膚瘙癢，無(wú)腰痛、腰酸，無(wú)神志不清。

患者平素體健，否認(rèn)結(jié)核、肝炎等傳染病史，5年前因貧血于云南大理醫(yī)院輸血治療，具體不詳，否認(rèn)食物及藥物過(guò)敏史。患者吸煙史5年，每天約2～3支；飲酒史5年余，每天飲啤酒約500 mL。

2 主要治療經(jīng)過(guò)

入院后查肝功能：TBiL 277.8 μmol·L-1，DBiL 171.1 μmol·L-1，IBiL 106.7 μmol·L-1，ALT 2443 U·L-1，AST 1457 U·L-1，ALP 179.7 U·L-1；HIV、丙肝、戊肝和梅毒等病原體檢測(cè)陰性。尿常規(guī)檢查示尿膽紅素2+，尿潛血3+；凝血功能正常；腹部B超示：肝臟實(shí)質(zhì)回聲稍增強(qiáng)。臨床初始治療予以苦黃注射液（10 mg，qd， ivgtt）、異甘草酸鎂注射液（200 mg，qd， ivgtt）、注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸（1000 mg，qd， ivgtt）和乙酰半胱氨酸注射液（1500 mg，qd， ivgtt）保肝治療。臨床藥師認(rèn)為使用過(guò)多保肝藥無(wú)更好臨床獲益證據(jù)，反而會(huì)加重肝臟負(fù)擔(dān)，且過(guò)多輸液使患者體循環(huán)量增加，引起動(dòng)脈壓升高，建議僅保留保肝作用明確的乙酰半胱氨酸和異甘草酸鎂，醫(yī)師接受建議，更改醫(yī)囑。11月30日，患者血壓下降至118/86 mm Hg，查尿常規(guī)示尿膽紅素3+，尿潛血-；抗線粒體抗體等自身抗體均為陰性。12月6日查肝功能：TBiL 83.7 μmol·L-1，DBiL 42.5 μmol·L-1，IBiL 41.2 μmol·L-1，ALB 36 g·L-1，AST 616 U·L-1，ALT 239 U·L-1，ALP 78.4 U·L-1，肝功能較前明顯好轉(zhuǎn)，皮膚、鞏膜黃染癥狀明顯退散，無(wú)腹脹和惡心。12月8日患者出院，出院帶藥還原型谷胱甘肽片（0.1 g，qd）和復(fù)方甘草酸苷片（50 mg，tid）繼續(xù)保肝治療?；颊吒喂δ鼙O(jiān)測(cè)結(jié)果見(jiàn)表1。

表1 患者肝功能監(jiān)測(cè)結(jié)果Tab 1 The monitoring results of liver function in patient

3 臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)

3.1 患者肝損傷原因分析

患者急性肝損傷診斷明確，但是否和藥物有關(guān)，以及與何種藥物有關(guān)，需要綜合排查其他肝損傷病因和追溯可疑藥物應(yīng)用史[2]。該患者既往無(wú)肝病史，相關(guān)檢查排除了甲肝、乙肝、丙肝和戊肝等病毒性肝炎，以及脂肪肝和自身免疫性肝病等疾病。入院時(shí)臨床醫(yī)師認(rèn)為患者肝損傷可能和服用感冒藥有關(guān)。臨床藥師進(jìn)行藥學(xué)問(wèn)診，確認(rèn)患者服用的感冒藥為美敏偽麻溶液（商品名稱：惠菲寧，主要成分：右美沙芬、撲爾敏和偽麻黃堿），每次10 mL，每天一次，共服用2次，無(wú)同時(shí)服用其他感冒藥，使用感冒藥前1周已有乏力、小便發(fā)黃癥狀。進(jìn)一步追問(wèn)病史，得知患者因皮膚瘙癢，自行購(gòu)買非處方藥潤(rùn)燥止癢膠囊（貴州同濟(jì)堂制藥有限公司，規(guī)格：0.5 g，批號(hào)：1704009），自2018年9月5日起開(kāi)始口服，1.5 g，tid，連續(xù)服用32 d，2018年10月8日至11月17日期間又間斷、不規(guī)律服用3盒。查閱潤(rùn)燥止癢膠囊說(shuō)明書(shū)，有“轉(zhuǎn)氨酶升高等肝生化指標(biāo)異?！钡牟涣挤磻?yīng)；且該中成藥的成分之一何首烏有明確的肝毒性。從藥品成分、用量，以及不良反應(yīng)和用藥時(shí)間的關(guān)系分析，美敏偽麻溶液引起肝損傷的可能性不大，而潤(rùn)燥止癢膠囊的可能性比較大。

目前臨床上對(duì)藥物性肝損傷的診斷主要采用Roussel Uclaf因果關(guān)系評(píng)估法（Roussel-Uclaf causality assessment method，RUCAM）進(jìn)行評(píng)分和判定[2]。根據(jù)患者初始肝功能指標(biāo)，判斷該患者為肝細(xì)胞損傷型，嚴(yán)重程度為3級(jí)（重度肝損傷），RUCAM評(píng)分為8分，因此潤(rùn)燥止癢膠囊與肝損傷的關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)為極可能。臨床藥師將藥學(xué)問(wèn)診和關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)結(jié)果向臨床醫(yī)師反饋，臨床醫(yī)師認(rèn)可此關(guān)聯(lián)分析，并記錄在病歷中。

潤(rùn)燥止癢膠囊是在苗族治療皮膚瘙癢驗(yàn)方基礎(chǔ)上改進(jìn)而成，由何首烏、制何首烏、生地黃、桑葉、苦參和紅活麻六味中藥、民族藥組成[3]。何首烏和制何首烏有明確的肝毒性[4-10]，其他成分未見(jiàn)相關(guān)的肝損傷報(bào)道。何首烏及制劑相關(guān)肝損傷多以肝細(xì)胞損傷型為主（92.4%），膽汁淤積型和混合型較少[4]。何首烏的肝毒性可能與其中的蒽醌、二苯乙烯苷和鞣質(zhì)等成分有一定的關(guān)系，三者之間可能存在著某種關(guān)系相互影響，協(xié)同致毒[5]。特異質(zhì)肝損傷模型研究顯示較小劑量的何首烏即可引起肝損傷，表明何首烏引起的肝損傷具有特異質(zhì)性，與機(jī)體的免疫應(yīng)激狀態(tài)有關(guān)[6]。近年來(lái)，陸續(xù)有關(guān)于潤(rùn)燥止癢膠囊引起肝損傷的不良反應(yīng)報(bào)道，這些案例多認(rèn)為與制劑中的何首烏有關(guān)[7-10]。研究表明，潤(rùn)燥止癢膠囊相關(guān)肝損傷與劑量、療程無(wú)明顯的依賴關(guān)系，具有明顯的特異質(zhì)屬性[11]。特異質(zhì)型肝損傷評(píng)價(jià)應(yīng)考慮患者免疫、遺傳、代謝、基礎(chǔ)疾病等機(jī)體因素的影響，特別是機(jī)體免疫紊亂狀態(tài)可能增加肝臟對(duì)藥物毒性的易感性[12]。本病例的原發(fā)病為皮膚瘙癢癥，該患者可能同時(shí)伴有免疫功能異常，成為肝損傷的易感因素。

3.2 藥物性肝損傷的處理

依據(jù)《藥物性肝損傷診治指南》[2]推薦，藥物性肝損傷在明確診斷的基礎(chǔ)上，處理的基本原則是立即停用可疑藥物，根據(jù)臨床分型選擇適當(dāng)?shù)乃幬镏委煛Ｖ匦突颊咄扑]使用自由基清除劑N-乙酰半胱氨酸，輕中度肝細(xì)胞損傷型和混合型藥物性肝損傷的炎癥較重者可用雙環(huán)醇和甘草酸制劑，膽汁淤積型可使用熊去氧膽酸和腺苷蛋氨酸。藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究顯示，異甘草酸鎂治療效果和顯效率最好[13]。因?yàn)闆](méi)有證據(jù)顯示2種或以上抗炎保肝藥物有更好的療效，因此指南不推薦2種或以上抗炎保肝藥物聯(lián)用。該患者屬于嚴(yán)重肝細(xì)胞損傷型，前期口服保肝藥效果不佳，入院治療使用了4種保肝利膽藥。臨床藥師建議，患者雖然膽紅素指標(biāo)升高，但主要是肝細(xì)胞損傷所致，因此保肝治療應(yīng)主要使用清除自由基的乙酰半胱氨酸和抗炎的異甘草酸鎂。過(guò)多的保肝藥物，反而加重肝臟、心臟負(fù)荷。治療方案簡(jiǎn)化后，患者膽紅素和肝酶水平也得到了很好的控制，同時(shí)初始的液體量過(guò)負(fù)荷也得到了控制，動(dòng)脈壓恢復(fù)正常。

3.3 用藥教育

患者住院期間，臨床藥師著重為患者普及了安全用藥知識(shí)，并囑咐患者今后應(yīng)盡量避免服用何首烏類中藥?；颊叱鲈簳r(shí)，為患者交代了谷胱甘肽片和復(fù)方甘草酸苷片的用法用量，以及避免飲酒、注意休息和隨訪檢查等注意事項(xiàng)。

4 討論

綜上，潤(rùn)燥止癢膠囊作為治療慢性濕疹、蕁麻疹、痤瘡等皮膚類疾病的常用非處方中成藥，應(yīng)用廣泛，但其潛在的肝毒性容易被忽視。因此，對(duì)于既往有使用含何首烏制劑發(fā)生過(guò)肝損傷不良反應(yīng)，或者伴有免疫功能異常的患者，臨床應(yīng)謹(jǐn)慎使用潤(rùn)燥止癢膠囊，對(duì)于使用該藥品的患者應(yīng)做好用藥教育，定期監(jiān)測(cè)肝功能。對(duì)于臨床發(fā)生嚴(yán)重肝損傷的病例，臨床藥師要積極進(jìn)行藥學(xué)問(wèn)診，關(guān)注包括非處方藥和保健品在內(nèi)的用藥細(xì)節(jié)，協(xié)助醫(yī)師做好不良反應(yīng)的分析和處理，以及治療方案的優(yōu)化[14]，全面做好藥學(xué)監(jiān)護(hù)，更好地確保患者用藥安全有效。