孫 寶，白延寧，張媛媛，喬 逸，楊志福（1.西安醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院藥劑科，陜西 西安 71008；.延安大學(xué)附屬醫(yī)院臨床藥學(xué)科，陜西 延安 716000；.陜西中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院藥劑科，陜西 咸陽(yáng) 7100；.空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院藥劑科，陜西 西安 7100）

奧曲肽是一種人工合成的生長(zhǎng)抑素類似物，與天然的生長(zhǎng)抑素具有相似的作用，但是其作用更強(qiáng)、半衰期更長(zhǎng)。奧曲肽主要抑制垂體生長(zhǎng)激素以及消化系統(tǒng)分泌的肽類激素，如生長(zhǎng)抑素、促甲狀腺激素、降鈣素、促腎上腺皮質(zhì)激素、胰島素、腎素和胰高血糖素等。除此之外還可以降低門脈壓和內(nèi)臟血流量，有著較強(qiáng)的作用和長(zhǎng)時(shí)間的作用效果。近年來(lái)，奧曲肽在臨床上廣泛用于治療急性重癥胰腺炎及胰腺圍術(shù)期、食管胃底靜脈曲張破裂出血、應(yīng)激性或消化性潰瘍出血，隨著在臨床上廣泛的應(yīng)用，其不良反應(yīng)病例報(bào)道也逐漸增多[1]。筆者探討自1988年以來(lái)文獻(xiàn)報(bào)道的奧曲肽所致不良反應(yīng)的特點(diǎn)和一般規(guī)律，為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索方法

以?shī)W曲肽、善寧、善得定、不良反應(yīng)為檢索詞，檢索中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方、維普、PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)中關(guān)于奧曲肽不良反應(yīng)的文獻(xiàn)報(bào)道，檢索時(shí)間為1988年1月 -2019年12月。對(duì)原始文獻(xiàn)進(jìn)行提取和分析。收集奧曲肽致不良反應(yīng)的相關(guān)文獻(xiàn)98篇，主要包括個(gè)案報(bào)道、文獻(xiàn)綜述等，剔除同一文獻(xiàn)的重復(fù)報(bào)道以及過(guò)于簡(jiǎn)單的文獻(xiàn)報(bào)道，共計(jì)79篇[2-80]納入分析，提取病例共計(jì)110例。

1.2 關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)

根據(jù)國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心發(fā)布的關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，將藥品不良反應(yīng)（adverse drug reaction，ADR）關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)結(jié)果分為肯定、很可能、可能、可能無(wú)關(guān)、待評(píng)價(jià)、無(wú)法評(píng)價(jià)6級(jí)。

1.3 統(tǒng)計(jì)方法

將收集的病例按照患者年齡、性別、原患疾病、用法用量、給藥途徑、ADR出現(xiàn)的時(shí)間、累及系統(tǒng)/器官、具體的臨床表現(xiàn)、轉(zhuǎn)歸情況等進(jìn)行信息提取，利用Excel表格進(jìn)行歸納和分析。

2 結(jié)果

2.1 發(fā)表文獻(xiàn)年份分布

奧曲肽所致110例ADR中，發(fā)表文獻(xiàn)年份以2001 -2005年最多，共計(jì)30例（27.27%）；其次為2011 -2015年，共計(jì)25例（22.73%），2016-2019年的共計(jì)22例（20.00%），詳見(jiàn)表1。

表1 發(fā)表文獻(xiàn)年份分布Tab 1 Year distribution of published literature

2.2 關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)

通過(guò)對(duì)文獻(xiàn)報(bào)道的110例奧曲肽所致的不良反應(yīng)進(jìn)行關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)，評(píng)價(jià)結(jié)果為“肯定”的共25例（22.73%）；“很可能”的共70例（63.63%）；“可能”共15例（13.64%）。

2.3 患者性別與年齡分布

110例奧曲肽所致ADR中，已知性別的共107例，其中男性63例，女性44例，男女比例為1.43∶1。在年齡分布方面，已知年齡的共98例，其中最小者為出生1 d的嬰兒，最大的為87歲的老年患者。45～64歲年齡段病例分布最多，共計(jì)40例（36.36%）。詳見(jiàn)表2。

2.4 原患疾病情況

110例奧曲肽引起的ADR中，原患疾病及用藥原因分布如下：消化道靜脈曲張或出血33例（30.00%），胰腺炎及胰腺術(shù)后26例（23.64%），肝硬化門脈高壓癥9例（8.18%），先天性高胰島素血癥8例（7.27%），肢端肥大癥7例（6.36%），內(nèi)分泌瘤6例（5.45%），腸梗阻或腸瘺、糖尿病、肝硬化肝癌各3例（2.73%），Ⅰ型呼吸窘迫綜合征和低血糖各2例（1.82%），惡性間質(zhì)瘤、高血壓、化療后腹瀉、獲得性免疫綜合征、酒精性肝病、類癌綜合征、溶血性貧血、十二指腸潰瘍各1例（0.91%）。

表2 奧曲肽所致ADR病例的年齡分布Tab 2 Age distribution of the patients with ADRs induced by octreotide

2.5 給藥方式

奧曲肽引起的ADR中，明確給藥方式的共95例。其中皮下注射40例（36.36%）；靜脈泵注22例（20.00%）；靜脈滴注18例（16.36%）；靜脈滴注+持續(xù)泵注10例（9.09%）；肌肉注射4例（3.64%）；皮下注射+靜脈泵注1例（0.91%）。

2.6 ADR發(fā)生時(shí)間

110例奧曲肽所致ADR中，只有89例有明確的ADR發(fā)生時(shí)間，其中5 min以內(nèi)發(fā)生的共12例（10.91%）；24 h以內(nèi)發(fā)生的共53例（48.18%）；15 d以后出現(xiàn)的共11例（10.00%）。詳見(jiàn)表3。

表3 奧曲肽引起ADR的發(fā)生時(shí)間分布情況Tab 3 Time distribution of octreotide-induced ADR

2.7 ADR累及系統(tǒng)/器官及主要臨床表現(xiàn)

奧曲肽所致ADR累及多個(gè)系統(tǒng)/器官，臨床表現(xiàn)多樣，主要涉及循環(huán)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、皮膚及其附件和神經(jīng)系統(tǒng)等。其中導(dǎo)致循環(huán)系統(tǒng)的ADR最多，共62例次（28.57%），主要的臨床表現(xiàn)為心率減慢、心悸等。詳見(jiàn)表4。

2.8 轉(zhuǎn)歸

奧曲肽所致110例的ADR中，67例（60.91%）患者停藥經(jīng)對(duì)癥治療后ADR癥狀消失；28例（25.46%）患者停藥經(jīng)對(duì)癥治療后癥狀好轉(zhuǎn)；3例（2.73%）患者最終死亡。

表4 奧曲肽所致ADR累及系統(tǒng)/器官及主要臨床表現(xiàn)Tab 4 Systems/organs involved in ADR induced by octreotide and main clinical manifestations

3 討論

3.1 性別與年齡

本研究所納入的110例奧曲肽所致ADR中，男性多于女性，以45～64歲年齡段發(fā)生人數(shù)最多。可能與奧曲肽的應(yīng)用特點(diǎn)相關(guān)，此年齡段應(yīng)用奧曲肽較多[81]。

3.2 ADR與原患疾病、發(fā)生時(shí)間的關(guān)系

110例奧曲肽所致ADR中，原患疾病主要為消化道靜脈曲張或伴出血和胰腺炎及胰腺術(shù)后。由于奧曲肽幾乎可以抑制所有的內(nèi)外分泌功能，在臨床上廣泛應(yīng)用于上述兩種疾病，從而使其ADR的發(fā)生率升高。ADR發(fā)生的時(shí)間，最快的為2 min，24 h以內(nèi)出現(xiàn)的占到了約總病例數(shù)的一半，在首次和使用過(guò)程中出現(xiàn)的ADR占大多數(shù)。膽囊腫大和膽囊炎的發(fā)生一般為15 d，血小板降低的發(fā)生時(shí)間大于24 h。其他ADR出現(xiàn)基本都在24 h以內(nèi)。建議臨床在給予患者奧曲肽時(shí)，應(yīng)密切觀察患者的情況，尤其是在開(kāi)始的24 h以內(nèi)，一旦發(fā)現(xiàn)奧曲肽所致ADR，應(yīng)及時(shí)采取停藥或相應(yīng)的對(duì)癥處理措施。

3.3 ADR的臨床表現(xiàn)

奧曲肽所致ADR累及系統(tǒng)主要為循環(huán)系統(tǒng)，臨床主要表現(xiàn)為心律失常，典型的癥狀為胸悶、氣短、竇性心律降低。其引起心率降低的特點(diǎn)如下[1,81]：與藥物劑量無(wú)關(guān)，在第一次給藥后即可發(fā)生，與患者是否有心臟基礎(chǔ)疾病無(wú)關(guān)，停用奧曲肽后心率會(huì)逐漸恢復(fù)，恢復(fù)期幾分鐘到幾天不等。這可能與其抑制降鈣素的分泌，血鈣升高有關(guān)。當(dāng)細(xì)胞外鈣濃度升高時(shí)，對(duì)快反應(yīng)自律細(xì)胞抑制作用增大，使鈉內(nèi)流減慢，而鉀外流相對(duì)加速，使自動(dòng)去極化速度降低，即自律性降低。

奧曲肽還可致內(nèi)分泌系統(tǒng)紊亂，主要表現(xiàn)為血糖的降低或升高，其中以血糖降低為主，臨床癥狀為心慌、乏力、大汗淋漓、手足麻木等。因此在臨床上應(yīng)用該藥時(shí)應(yīng)該加強(qiáng)血糖監(jiān)測(cè)，尤其是原有糖代謝紊亂基礎(chǔ)疾病的患者更應(yīng)該密切監(jiān)測(cè)。

奧曲肽累及血液系統(tǒng)的ADR中，大部分為血小板降低，其發(fā)生的時(shí)間較晚，一般為8 d左右。血小板降低可能與藥物誘導(dǎo)的骨髓抑制無(wú)關(guān)，可能與免疫性血小板破壞有關(guān)。全身反應(yīng)中，以一般的過(guò)敏反應(yīng)和過(guò)敏性休克為主，臨床上以四肢濕冷、脈搏細(xì)速、口唇青紫、呼吸困難、血壓下降等為主要表現(xiàn)。引起消化系統(tǒng)的ADR中，主要表現(xiàn)為膽囊增大，發(fā)生時(shí)間最晚，一般在15 d左右，可能與奧曲肽降低內(nèi)臟血流量，抑制膽囊收縮、膽汁淤積有關(guān)。

3.4 提高奧曲肽臨床使用安全性

曹偉等[82]采用回顧性的分析方法，對(duì)289例住院患者使用奧曲肽的合理性進(jìn)行了分析和評(píng)價(jià)，結(jié)果表明奧曲肽在臨床使用過(guò)程中其不合理現(xiàn)象普遍存在，超說(shuō)明書適應(yīng)證用藥占比達(dá)到73.08%。藥物的不合理使用可能與其不良反應(yīng)有著一定的關(guān)系。如何規(guī)范臨床合理用藥，避免不良反應(yīng)的發(fā)生，需要醫(yī)生、藥師、護(hù)士的共同努力。首先，要嚴(yán)格把握適應(yīng)證。2015年版《中華人民共和國(guó)藥典臨床用藥須知》以及第17版《新編藥物學(xué)》列出了奧曲肽的適應(yīng)證包括：門脈高壓引起的食管胃底靜脈曲張破裂出血、應(yīng)激性或消化性潰瘍所致的出血、重癥胰腺炎、胰腺損傷、手術(shù)后胰瘺、手術(shù)后的并發(fā)癥、緩解與功能性胃、腸及胰腺內(nèi)分泌腫瘤有關(guān)的癥狀和體征、突出性甲狀腺腫及肢端肥大癥、胃腸道瘺管。但是其國(guó)內(nèi)批準(zhǔn)的說(shuō)明書以及《中國(guó)處方集》列出的適應(yīng)證僅包括4種：肢端肥大癥；緩解與功能性胃腸胰腺內(nèi)分泌腫瘤有關(guān)的癥狀；預(yù)防胰腺手術(shù)的并發(fā)癥；肝硬化胃底食管靜脈曲張出血的緊急救治，止血和預(yù)防再出血。為了減少奧曲肽所致不良反應(yīng)的發(fā)生，建議醫(yī)生在臨床使用中應(yīng)嚴(yán)格把握其適應(yīng)證。

其次，要注意特殊人群的用藥：在肝腎功能損傷的患者中應(yīng)調(diào)整劑量。根據(jù)奧曲肽英文說(shuō)明書，合并重度腎功能衰竭需要接受透析的患者需要進(jìn)行劑量調(diào)整，因奧曲肽在這部分患者中半衰期延長(zhǎng)，其清除率降低約為原來(lái)的50%；而在肝功能不全的患者中，雖然沒(méi)有明確的劑量調(diào)整推薦，但是在肝硬化和脂肪肝的患者中期半衰期延長(zhǎng)，清除率降低。在我們所提取的110例病例中，因肝硬化食管胃底靜脈曲張出血使用奧曲肽的患者，共42例，大部分未調(diào)整劑量。臨床醫(yī)生在使用奧曲肽前，要全面評(píng)估患者的肝腎功能，對(duì)于肝腎功能不全的患者，盡量避免使用該藥，選擇其他具有相同藥理作用的藥物，從而減少奧曲肽所致不良反應(yīng)的發(fā)生。

再次，注意患者的基礎(chǔ)疾病與合并用藥。由于奧曲肽對(duì)胰高血糖素和生長(zhǎng)抑素的抑制大于對(duì)胰島素的分泌抑制，所以可能增加低血糖的嚴(yán)重程度和延長(zhǎng)其持續(xù)時(shí)間。奧曲肽不僅可以使血糖代謝紊亂患者的血糖代謝紊亂加重，而且可以致無(wú)血糖異?；颊叩难谴x紊亂，引發(fā)低血糖或者高血糖[81]，所以這些患者在治療開(kāi)始和改變劑量時(shí)要嚴(yán)密監(jiān)測(cè)。奧曲肽還可引起心率減慢，當(dāng)患者患有心臟基礎(chǔ)疾病使用降低心率藥物時(shí)，要仔細(xì)評(píng)估患者情況，使用時(shí)要嚴(yán)密監(jiān)測(cè)患者心率。除此之外，由于其可以延遲胃排空，減緩胃蠕動(dòng)，從而減低胃腸道對(duì)環(huán)孢素的吸收，延緩西咪替丁的吸收[83]，故在臨床上使用奧曲肽時(shí)，應(yīng)仔細(xì)核對(duì)患者用藥，盡量避免具有相互作用的藥物同時(shí)使用，減少不良反應(yīng)的發(fā)生。

綜上，奧曲肽誘發(fā)的ADR多出現(xiàn)在24 h以內(nèi)，累及多個(gè)系統(tǒng)/器官，其中以心血管系統(tǒng)為主，臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，嚴(yán)重者可出現(xiàn)過(guò)敏性休克，甚至致死。所以我們?cè)谑褂脢W曲肽時(shí)，不僅要關(guān)注其治療效果，更應(yīng)關(guān)注其不良反應(yīng)的發(fā)生，以便及時(shí)采取相應(yīng)的手段進(jìn)行干預(yù)，確?；颊哂盟幇踩行?。