朱 昆，馬海明，姜東莉，王 穎（吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院藥學(xué)部，吉林 長春 130021）

碳青霉烯類抗菌藥物為廣譜β-內(nèi)酰胺類藥物，對革蘭陰性菌、革蘭陽性菌以及厭氧菌，包括產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（extended-spectrumβ-lactamase，ESBL）的病原菌均有強(qiáng)大抗菌作用[1-2]。近年來，隨著細(xì)菌耐藥率的不斷增加，碳青霉烯類藥物使用頻率快速增長，耐碳青霉烯類藥物菌株檢出率大幅上升，加大了臨床治療難度[3-4]。我國相關(guān)部門一直高度重視細(xì)菌耐藥情況，相繼出臺多部法規(guī)及管理舉措，規(guī)范臨床抗菌藥物使用，遏制細(xì)菌耐藥快速上漲勢趨。2018年9月，國家衛(wèi)生健康委頒布《碳青霉烯類抗菌藥物臨床應(yīng)用專家共識》及《碳青霉烯類抗菌藥物臨床應(yīng)用評價細(xì)則》[5]，旨在進(jìn)一步加強(qiáng)碳青霉烯類藥物管理，提升臨床合理用藥水平，降低耐藥菌株產(chǎn)生。我院為三級綜合醫(yī)院，每年接診大量腫瘤/血液疾病患者，治療期間應(yīng)用碳青霉烯類抗菌藥物病例逐年增多。為掌握我院腫瘤/血液疾病患者碳青霉烯類藥物使用情況，現(xiàn)對其開展專項評價，為合理用藥提供參考依據(jù)，結(jié)果報道如下。

1 資料和方法

采用回顧性研究方法，對我院2018年7月- 2019年7月應(yīng)用碳青霉烯類抗菌藥物患者病例信息進(jìn)行整理，共計361例，包括登記號、用藥劑量、療程、頻次、疾病等相關(guān)信息。碳青霉烯類抗菌藥物包括：注射用亞胺培南西司他丁鈉（規(guī)格：1.0 g，含亞胺培南0.5 g）、注射用美羅培南（規(guī)格：0.5 g）。

以《碳青霉烯類抗菌藥物臨床應(yīng)用評價細(xì)則（2018版）》（以下簡稱評價細(xì)則）及《碳青霉烯類抗菌藥物臨床應(yīng)用專家共識（2018版）》以及《中國中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱患者抗菌藥物臨床應(yīng)用指南（2016年版）》為主要評價標(biāo)準(zhǔn)[5]，同時參考《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》（2015版）[6]、《中國藥典臨床用藥須知》（2015版）及相關(guān)藥品說明書，對納入病例碳青霉烯類藥物的使用情況展開評價，共涉及5個方面內(nèi)容：適應(yīng)證、品種選擇評價、用法用量及配伍、病原學(xué)及療效評估、特殊使用級抗菌藥物處方與會診。

2 結(jié)果

2.1 疾病分類

納入病例主要以血液系統(tǒng)腫瘤為主，急性髓系白血病患者居多，共計111例（30.75%），其次為骨髓增生異常綜合征患者，共計89例（24.65%）；實(shí)體腫瘤病例數(shù)較少，以肺惡性腫瘤為主，共計16例（4.43%），其次為乳腺惡性腫瘤，共計11例（3.05%）。

2.2 適應(yīng)證

碳青霉烯類抗菌藥物適應(yīng)證包括4個方面內(nèi)容。符合適應(yīng)證評價標(biāo)準(zhǔn)病例共計347例（96.12%），合格率較高。其中，以粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱等病原菌尚未查明的免疫缺陷患者中重癥感染的經(jīng)驗治療為主，共計305例（84.49%）；多重耐藥但對該類藥物敏感需氧革蘭陰性桿菌所致嚴(yán)重感染及厭氧菌與需氧菌混合感染的治療比例較為接近。詳見表1。

2.3 藥物選擇

對于合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，首選美羅培南，不宜選用亞胺培南，其中不適宜病例3例。無妊娠患者應(yīng)用亞胺培南病例。

表1 臨床適應(yīng)證評價結(jié)果Tab 1 Evaluation results of clinical indications

2.4 用法、用量及配伍

用法、用量及配伍不適宜病例以腎功能不全，給藥方案未根據(jù)腎功能進(jìn)行調(diào)整為主，共計31例；其次為腎功正常人群用量錯誤，共計9例。詳見表2。

表2 用法、用量及配伍評價結(jié)果Tab 2 Evaluation results of usage, dosage and compatibility

2.5 病原學(xué)送檢及臨床療效評估

在應(yīng)用碳青霉烯類藥物前，開展相應(yīng)病原學(xué)送檢比例相對較低，均以經(jīng)驗用藥為主，共計49例。詳見表3。

2.6 處方與會診

碳青霉烯類藥物處方在信息化支持下均由具有高級職稱的醫(yī)生開具，但個別病例未經(jīng)特殊使用級抗菌藥物專家會診，共計19例，詳見表4。

3 討論

3.1 適應(yīng)證

對于惡性血液病嚴(yán)重粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱者，初始經(jīng)驗性抗菌治療的要求是早期、廣譜、充分，可選方案包括碳青霉烯類藥物[7]。本研究中，碳青霉烯類藥物主要適應(yīng)證為粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱等病原菌尚未查明的免疫缺陷患者中重癥感染的經(jīng)驗治療，這與血液系統(tǒng)腫瘤患者疾病特點(diǎn)、病原學(xué)分布密切相關(guān)，也符合相關(guān)指南推薦，較為合理。

表3 病原學(xué)送檢及療效評估結(jié)果Tab 3 Evaluation results of pathogenic examination and clinical efficacy

表4 抗菌藥物處方與會診評價結(jié)果Tab 4 Evaluation results of antimicrobial prescriptions and consultations

不符合適應(yīng)證用藥以單純上呼吸道感染、皮膚軟組織感染為主，如產(chǎn)ESBL細(xì)菌所致輕中度感染，臨床可根據(jù)藥敏結(jié)果選用其他類別抗菌藥物，如頭孢哌酮/舒巴坦或哌拉西林/他唑巴坦鈉等，而碳青霉烯類藥物并非一線治療首選；對于粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱低危患者，或者化療后白細(xì)胞或粒細(xì)胞輕度減低，低熱，但尚不構(gòu)成粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱診斷，常規(guī)選用碳青霉烯類藥物易增加耐藥菌產(chǎn)生風(fēng)險。建議臨床結(jié)合指南，嚴(yán)密評估患者危險因素，根據(jù)危險分層制定給藥方案。

3.2 用藥選擇

美羅培南及亞胺培南西司他丁鈉均可導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)毒性，發(fā)生率約為0.01%～3.00%，臨床癥狀以頭痛、驚厥或癲癇發(fā)作為主，腎臟損傷或中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病為誘發(fā)因素[8]。亞胺培南的中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性相對更高，對于合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的感染患者，為減少不良反應(yīng)的發(fā)生，建議選擇神經(jīng)系統(tǒng)毒性相對更小的美羅培南[9-10]。

3.3 用法、用量及配伍選擇

碳青霉烯類藥物為時間依賴性抗菌藥物，水溶性較高，主要通過腎臟排泄，應(yīng)根據(jù)腎功能或肌酐清除率制定給藥方案。本研究中，用法、用量及配伍不適宜情況以給藥方案未根據(jù)腎功能進(jìn)行調(diào)整為主。常規(guī)化療藥物，如順鉑、環(huán)磷酰胺等具有較高腎毒性，除保證充足水化治療外，應(yīng)根據(jù)患者肌酐清除率調(diào)整給藥劑量，避免加重腎臟損傷；腎功能正常者，應(yīng)根據(jù)感染程度、細(xì)菌耐藥以及體質(zhì)量情況擬定治療方案。1個月～12歲或體質(zhì)量低于50 kg兒童，每次10 mg·kg-1，q 8 h給藥；12～18歲或體質(zhì)量高于50 kg兒童，按0.5 g，q 8 h常規(guī)給藥，高危粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱或者重度感染者，可適當(dāng)增加給藥劑量或給藥頻次。部分病例未嚴(yán)格根據(jù)肌酐清除率制定給藥劑量，或肌酐正常情況下，未按照校正體質(zhì)量對肥胖患兒計算給藥劑量，均歸為用藥不適宜。這可能會增加患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，降低患者預(yù)后，還可誘導(dǎo)碳青霉烯耐藥腸桿菌科細(xì)菌產(chǎn)生，建議臨床應(yīng)充分參考患者相關(guān)指標(biāo)計算給藥劑量，以保障患者用藥安全。

3.4 病原學(xué)送檢

在用藥前未送檢病例中，主要以粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱經(jīng)驗治療為主。患者由于化療及免疫功能受損，發(fā)熱可能是患者感染唯一癥狀，而及時正確的經(jīng)驗用藥是保證其順利完成治療的關(guān)鍵。點(diǎn)評中發(fā)現(xiàn)，在應(yīng)對粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱高?；颊邥r，為降低死亡風(fēng)險，臨床通常搶先給予碳青霉烯類藥物治療，尤其是重癥感染患者，而一旦患者病情加重需要再次開展病原學(xué)檢測，其陽性率受到一定影響，可能延誤最佳治療時機(jī)，建議臨床嚴(yán)密評估患者病情，及時提請病原學(xué)送檢，規(guī)范用藥。

3.5 處方及會診

碳青霉烯類藥物處方均由具有高級職稱的醫(yī)生開具，但仍存在無特殊使用級抗菌藥物專家會診的病例。為保證其合理使用，加強(qiáng)管理，針對會診問題，我院在HIS系統(tǒng)中嵌入特殊使用級抗菌藥物會診管控系統(tǒng)，如未經(jīng)呼吸科、感染科、重癥醫(yī)學(xué)科或藥學(xué)部抗感染專家會診，碳青霉烯類藥物醫(yī)囑則無法開具，運(yùn)行至今，特殊使用級抗菌藥物使用會診率已達(dá)100%。

3.6 療效評估

血液惡性疾病患者免疫受損，炎癥癥狀和體征常不明顯，病原菌及感染灶也不明確，能夠明確感染微生物的比例僅為13.0%[11]。發(fā)熱可能是感染唯一征象。此類患者病情嚴(yán)重，死亡率較高，抗菌藥物治療應(yīng)盡可能覆蓋可疑病原體，以經(jīng)驗性治療為主，包括抗細(xì)菌、抗真菌藥物等，碳青霉烯類是抗感染治療的一個重要環(huán)節(jié)。經(jīng)過抗感染治療，98.34%患者病情穩(wěn)定出院。在臨床工作中，臨床藥師應(yīng)關(guān)注血液腫瘤患者碳青霉烯類藥物使用情況，持續(xù)展開碳青霉烯類抗菌藥物臨床專項點(diǎn)評和專家會診工作，及時發(fā)現(xiàn)典型問題，制定干預(yù)措施，更好的促進(jìn)臨床合理用藥。

綜上所述，依據(jù)評價標(biāo)準(zhǔn)，我院碳青霉烯類抗菌藥物總體情況較為合理，但在微生物送檢方面仍有待加強(qiáng)，除此之外，建議臨床嚴(yán)格掌握碳青霉烯類抗菌藥物適應(yīng)證，結(jié)合病原學(xué)結(jié)果、感染程度以及腎功能情況制定抗感染治療方案，保障患者用藥安全、經(jīng)濟(jì)、有效，提升我院合理用藥水平。