石秀錦，嚴(yán) 續(xù)，張 翼，陳 曦，許 莎，林 陽（.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院藥事部，北京 0009；.首都醫(yī)科大學(xué)化學(xué)生物與藥學(xué)院臨床藥學(xué)系，北京 00069）

質(zhì)子泵抑制劑（proton pump inhibitors，PPIs）是目前作用最強(qiáng)的胃酸分泌抑制劑，除治療性應(yīng)用外，預(yù)防應(yīng)激性潰瘍（stress ulcer，SU）也是PPIs的主要用途之一，尤其在心內(nèi)科用于預(yù)防抗血小板藥相關(guān)的消化性出血及在外科用于預(yù)防圍術(shù)期SU。但有研究[1]表明，25%～70%的患者無指征使用PPIs，而PPIs過度使用會(huì)增加嚴(yán)重不良反應(yīng)如骨質(zhì)疏松性骨折、腸道感染和視覺障礙等疾病[2-4]，造成醫(yī)療資源浪費(fèi)和醫(yī)療費(fèi)用增加。本研究對住院患者尤其是心內(nèi)科和心外科的住院患者PPIs的使用情況進(jìn)行點(diǎn)評和分析，進(jìn)而了解心血管領(lǐng)域PPIs的使用情況，為進(jìn)一步規(guī)范、合理預(yù)防性使用PPIs提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

通過醫(yī)院信息系統(tǒng)（HIS）調(diào)取2019年住院患者用藥情況，包括藥品名稱、規(guī)格、數(shù)量、劑型、使用金額、臨床診斷、用藥指征、用法用量等。并隨機(jī)抽取2019年9月心內(nèi)科和心外科PPIs出院患者病歷各100份進(jìn)行用藥合理性分析。

1.2 方法

參照世界衛(wèi)生組織（WHO）推薦的限定日劑量（defined daily dose，DDD）方法，統(tǒng)計(jì)PPIs的銷售金額、用藥頻度（defined daily dose system，DDDs）、藥品日均費(fèi)用（defined daily cost，DDC）及排序比（B/A）等指標(biāo)。DDD值按照藥品說明書的推薦用量和《新編藥物學(xué)》成人常用日劑量以及臨床使用習(xí)慣確定[5]。

根據(jù)相關(guān)共識、指南和建議[6-7]，評價(jià)PPIs預(yù)防用藥是否合理；根據(jù)上述各指南推薦的用法用量及療程、各PPIs藥品說明書、《新編藥物學(xué)》（18版）[8]以及《處方管理辦法》和《醫(yī)院處方點(diǎn)評管理規(guī)范（試行）》等要求，從PPIs的遴選藥品、劑型及給藥途徑、用法與用量、藥物相互作用及療程等方面對隨機(jī)抽取的病歷逐一點(diǎn)評和綜合分析，判斷是否存在使用不適宜的情況。

2 結(jié)果

2.1 住院患者PPIs使用情況

2.1.1 全院住院患者PPIs使用及分布情況 2019年我院住院患者藥品使用金額48 828.40萬元，PPIs金額1 247.76萬元（2.56%）。住院藥房有5種PPIs，共10個(gè)品規(guī)，其中注射劑4個(gè)，金額為706.47萬元（56.62%），口服制劑6個(gè)，金額為541.29萬元（43.38%）。雷貝拉唑鈉腸溶膠囊金額排第1位，注射劑中注射用泮托拉唑金額最高，排第2位。詳見表1。

2.1.2 使用PPIs科室分布及使用率情況 住院患者PPIs使用金額排名前5位的科室分別為心內(nèi)科、心外科、ICU、普外科和消化內(nèi)科，2019年9月出院患者PPIs使用率為56.80%。詳見表2。

2.1.3 心內(nèi)科住院患者PPIs使用情況分析 心內(nèi)科是住院使用PPIs金額構(gòu)成比最大的科室，雷貝拉唑鈉腸溶膠囊是心內(nèi)科使用最頻繁且金額構(gòu)成比最高的PPIs。詳見表3。

2.1.4 心外科住院患者PPIs使用情況分布 心外科PPIs銷售金額排名第二，注射用蘭索拉唑是心外科消耗金額構(gòu)成比最高的PPIs。詳見表4。

2.2 住院患者PPIs使用情況合理性分析

隨機(jī)抽取2019年9月心內(nèi)科和心外科使用PPIs出院患者病歷各100份進(jìn)行用藥合理性分析。

2.2.1 心內(nèi)科用藥合理性分析 心內(nèi)科100例患者PPIs用藥指征、遴選藥物及用法用量等均合理。男性57例，女性43例，男女比例為1.33∶1；年齡42 ～78歲，平均年齡（61±8）歲，均為預(yù)防性用藥，經(jīng)評價(jià)用藥指征均合理，其中96例為行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入手術(shù)的患者，同時(shí)應(yīng)用了雙聯(lián)抗血小板藥物治療（dual antiplatelet therapy，DAPT），4例為行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入合并房顫需用華法林的三聯(lián)抗血栓藥物患者。82例患者使用雷貝拉唑鈉腸溶膠囊，14例使用泮托拉唑腸溶膠囊，4例使用雷貝拉唑鈉腸溶片，100例患者給藥途徑均為口服，且用量均按照說明書給藥，療程均用至出院，并開具2周的出院帶藥，故遴選藥物和用法用量均合理。

2.2.2 心外科用藥合理性分析 1）基本信息：100例患者中男性71例，女性29例，男女比例為2.4∶1；年齡17～76歲，平均（55±12）歲，平均住院時(shí)間（16±6）d；中位機(jī)械通氣時(shí)間1.8 d；中位手術(shù)時(shí)間5.2 h。2）心外科患者用藥指征合理性：100例患者中，9例（9.0%）無SU危險(xiǎn)因素，判定為無指征用藥；91例（91.0%）存在1～4個(gè)危險(xiǎn)因素，見表5。3）用法用量合理性： 40例（40.0%）患者使用了1種PPIs；由于存在患者術(shù)后進(jìn)入ICU，之后轉(zhuǎn)出外科，或疾病需要再轉(zhuǎn)入其他科室的情況，49例（49.0%）患者先后使用了2種PPIs，11例（11.0%）患者先后使用了3種PPIs。bid給藥比例為39.2%（67/171），其余均為qd。其中PPI由靜脈過渡到口服的患者11例，占預(yù)防用藥患者的11.0%。給藥頻次及途徑存在不合理情況。見表6。4）給藥時(shí)機(jī)和療程合理性： 91例有用藥指征的患者中， 4例術(shù)前使用PPIs，87例術(shù)后使用。預(yù)防SU療程為1～19 d，平均（4.1±3.2）d，48例（48.0%）患者在危險(xiǎn)因素消失后仍使用PPI，8例（8.0%）患者使用PPIs從術(shù)后用到出院。

表1 2019年P(guān)PIs的銷售金額、構(gòu)成比、DDDs、排序比及DDCTab1 Consumption sum, constituentratio, DDDs, the rankingratio and DDC of PPIs in 2019

表2 PPIs使用科室分布及使用率情況Tab 2 Department distribution and utilization rate of PPIs

表3 2019年心內(nèi)科住院患者PPIs使用情況分析Tab 3 Analysis of PPIs in cardiology department in 2019

表4 2019年心外科住院患者PPIs使用情況分析Tab 4 Analysis of PPIs in cardiac surgery department in 2019

表5 心外科100例PPIs使用患者的危險(xiǎn)因素及用藥指征Tab 5 Risk factors and indications of PPIs use in 100 patients of cardiac surgery department

表6 心外科PPIs給藥劑量、給藥途徑及頻次情況Tab 6 Dosage, route and frequency of PPIs in cardiac surgery department

3 討論

3.1 住院患者PPIs使用情況

2019年所有住院患者PPIs藥品使用金額占全院住院藥品總金額的2.56%，排名前5位的科室分別為心內(nèi)科、心外科、ICU、普外科和消化內(nèi)科。我院是以治療心血管疾病為重點(diǎn)的綜合性醫(yī)院，PPIs為心內(nèi)科和心外科預(yù)防SU的常用藥物，應(yīng)用較為廣泛，雷貝拉唑腸溶膠囊用藥金額排名第1位，DDDs值最高，與其抑酸效力強(qiáng)、作用靶點(diǎn)多，可在5 min內(nèi)達(dá)到最大抑酸效果[9]，且藥物相互作用少等因素有關(guān)，排序比為1，DDC為6.33元，表明其經(jīng)濟(jì)性較好。注射用泮托拉唑是注射劑中用藥金額最高的PPIs，占PPIs總金額的20.68%，排第2位，DDDs排名第5位，排序比為0.4，說明價(jià)格較高，且普遍存在超療程使用的情況，不但增加了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，同時(shí)也造成醫(yī)療資源的浪費(fèi)，需要重點(diǎn)管理。

3.2 PPIs用藥合理性

3.2.1 心內(nèi)科PPIs使用情況 適應(yīng)證方面，心內(nèi)科點(diǎn)評病例PPIs主要用于預(yù)防DAPT引起的胃黏膜損傷，2017年歐洲心臟病學(xué)會(huì)DAPT指南[10]指出，心內(nèi)科應(yīng)用DAPT患者不需要考慮其他因素，可以常規(guī)使用PPIs；2016年美國ACC/AHA DAPT指南[11]顯示，DAPT聯(lián)合PPIs治療應(yīng)考慮年齡、合并使用甾體或非甾體抗炎藥、激素以及消化道出血病史等情況綜合評價(jià)患者的出血風(fēng)險(xiǎn)，從而決定患者是否應(yīng)該聯(lián)合PPIs治療；我國相關(guān)專家共識[7]指出DAPT患者可預(yù)防性使用PPIs，故本次未見適應(yīng)證不適宜醫(yī)囑。由于PPIs與氯吡格雷存在相互作用，應(yīng)盡量避免使用對CYP2C19抑制作用強(qiáng)的PPIs，如奧美拉唑和埃索美拉唑[7]，選擇相互作用少的雷貝拉唑或泮托拉唑[12-13]，本次點(diǎn)評發(fā)現(xiàn)，86例患者選用雷貝拉唑，14例選擇泮托拉唑，說明臨床用藥已考慮到藥物相互作用問題。相關(guān)專家建議[6]指出，DAPT常規(guī)劑量首選口服，抽取樣本PPIs給藥途徑均為口服，劑型和給藥途徑合理。對于經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療術(shù)后使用DAPT時(shí)，如需合用PPI，建議連續(xù)使用不超過6個(gè)月，此后可換用 H2受體阻斷劑或間斷使用PPI[7]；三聯(lián)抗血栓藥者（口服抗凝血藥 + 標(biāo)準(zhǔn)DAPT），PPI應(yīng)至少應(yīng)用6個(gè)月[14]。本次點(diǎn)評結(jié)果顯示患者使用DAPT均有PPI出院帶藥，療程亦合理。心內(nèi)科抽查病例合理用藥達(dá)到100%。

3.2.2 心外科PPIs使用情況 心臟術(shù)后以SU等的急重癥導(dǎo)致預(yù)后不良，危重患者合并SU大出血的死亡率目前仍在50%以上[15]，SU在心外科術(shù)后的防治是非常重要的，但過度使用PPIs會(huì)增加嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，因此嚴(yán)格把握適應(yīng)證非常重要。本研究中9例（9.0%）無SU危險(xiǎn)因素，51例（51.0%）存在1個(gè)危險(xiǎn)因素，為避免過度使用，仍應(yīng)嚴(yán)格把握預(yù)防SU的用藥指征。

PPIs預(yù)防SU的目標(biāo)是控制胃內(nèi)pH值＞ 4，對于一般的SU，qd給藥即可[16]。心外科手術(shù)創(chuàng)傷較大，為了持續(xù)性維持胃內(nèi)pH值＞ 4，可bid給藥[15]。本研究100例患者171例次PPIs預(yù)防用藥方案中，104例次（60.8%）給藥頻次為qd。PPIs注射劑與口服制劑相比，對胃內(nèi)pH值的控制效果兩者相似[17]。對存在1個(gè)高危因素的圍術(shù)期患者，PPIs口服給藥即可，不能口服時(shí)，方可考慮靜脈給藥，在病情穩(wěn)定并開始腸內(nèi)營養(yǎng)或進(jìn)食后，應(yīng)由靜脈過渡為口服治療[6]。本研究中使用PPIs預(yù)防SU的171例次用藥方案中，只有11例次PPIs為口服給藥，術(shù)后禁食水狀態(tài)下使用靜脈PPI合理，而轉(zhuǎn)入普通病房后僅有11例（11.0%）患者過渡為口服用藥，給藥途徑不合理，且靜脈給藥會(huì)造成心臟術(shù)后患者入量增加，不利于患者心功能的恢復(fù)。

專家建議[6]指出對于預(yù)估術(shù)后有發(fā)生SU風(fēng)險(xiǎn)的患者，可在圍術(shù)期1周內(nèi)口服藥物提高胃內(nèi)pH值。本研究僅4例術(shù)前開始預(yù)防用藥，均為靜脈給藥，與相關(guān)權(quán)威指南共識不符，增加了醫(yī)療費(fèi)用和不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)。目前PPIs的停藥指征為患者病情穩(wěn)定，可耐受腸內(nèi)營養(yǎng)或已進(jìn)食，臨床癥狀開始好轉(zhuǎn)或轉(zhuǎn)入普通病房后應(yīng)將靜脈用藥改為口服用藥并逐漸停藥[6]。一項(xiàng)納入889例腸內(nèi)營養(yǎng)患者的薈萃分析顯示，對于已經(jīng)耐受腸內(nèi)營養(yǎng)的患者繼續(xù)使用藥物預(yù)防SU并不能降低出血和總體病死率，且可能會(huì)增加感染醫(yī)院獲得性肺炎的風(fēng)險(xiǎn)[18]。本研究中，用PPIs預(yù)防SU的用藥時(shí)間平均為4.1 d，有48例（48.0%）患者在病情穩(wěn)定后未及時(shí)轉(zhuǎn)為口服用藥或停藥，最長的不合理療程為19 d，停藥時(shí)機(jī)存在不合理情況。由此可見，我院心外科圍術(shù)期在PPIs預(yù)防SU的給藥途徑、時(shí)機(jī)和療程等方面，均存在較大可優(yōu)化或改進(jìn)空間。

綜上，PPIs預(yù)防用藥過度使用情況普遍存在，醫(yī)院應(yīng)該重點(diǎn)管理，藥事部可聯(lián)合醫(yī)務(wù)部等多部門制定有據(jù)可循的院內(nèi)PPIs使用規(guī)范和實(shí)施細(xì)則，通過加強(qiáng)培訓(xùn)、專項(xiàng)點(diǎn)評與管理，將PPIs合理用藥落實(shí)到具體科室、具體醫(yī)師、具體醫(yī)囑病歷的環(huán)節(jié)，結(jié)合績效與公示等措施，促進(jìn)PPIs預(yù)防SU的合理應(yīng)用。