陳巧真

【摘要】 目的 評(píng)價(jià)熊去氧膽酸與腺苷蛋氨酸聯(lián)合治療慢性乙型肝炎（乙肝）合并妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥（ICP）的效果。方法 74例慢性乙肝合并ICP患者， 采用隨機(jī)數(shù)字表法分為單一組與聯(lián)合組， 每組37例。單一組予以腺苷蛋氨酸治療， 聯(lián)合組則予以熊去氧膽酸+腺苷蛋氨酸治療。比較兩組患者的肝功能指標(biāo)[總膽汁酸（TBA）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、總膽紅素（TBIL）]、臨床療效、妊娠結(jié)局及不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果 治療后， 兩組患者的TBA、AST、ALT、TBIL水平均較治療前顯著降低， 且聯(lián)合組患者的TBA、AST、ALT、TBIL水平均低于單一組， 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。聯(lián)合組患者的總有效率94.59%高于單一組的78.38%， 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義有（P<0.05）。聯(lián)合組患者的胎兒窘迫率、早產(chǎn)率、羊水污染率分別為2.70%、10.81%、5.41%， 均低于單一組的16.22%、32.43%、21.62%， 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論 采用熊去氧膽酸聯(lián)合腺苷蛋氨酸治療慢性乙肝合并ICP效果較理想， 能夠有效改善肝功能指標(biāo)， 減少患者的不良妊娠結(jié)局， 且安全性良好。

【關(guān)鍵詞】 熊去氧膽酸;腺苷蛋氨酸;慢性乙型肝炎;妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2020.23.053

乙肝是較常見的慢性、傳染性疾病， 可給肝臟造成慢性損害。而ICP是常發(fā)生于妊娠中后期的并發(fā)癥類型， 以黃疸、皮膚瘙癢為主要癥狀， 給孕婦帶來(lái)嚴(yán)重不適， 也影響胎兒正常發(fā)育， 增加胎兒窘迫、早產(chǎn)甚至胎兒死亡等不良情況發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[1]。有相關(guān)資料顯示， 慢性乙肝患者妊娠期間更容易引發(fā)ICP， 嚴(yán)重危害孕婦及胎兒健康， 影響妊娠結(jié)局[2]。目前， 藥物治療是ICP的主要治療方式， 可調(diào)節(jié)肝功能指標(biāo)， 改善患者預(yù)后， 但慢性乙肝合并ICP患者病情更為復(fù)雜， 常規(guī)單一用藥難以達(dá)到理想效果。本研究采用熊去氧膽酸與腺苷蛋氨酸聯(lián)合治療慢性乙肝合并ICP患者， 評(píng)價(jià)其效果， 報(bào)告如下。

1 資料與方法

1. 1 一般資料 選擇2018年2月～2020年1月本院收治的74例慢性乙肝合并ICP患者進(jìn)行分析， 采用隨機(jī)數(shù)字表法將其分為單一組與聯(lián)合組， 每組37例。本院倫理會(huì)批準(zhǔn)此次研究。納入標(biāo)準(zhǔn)：①有慢性乙肝病史患者， 妊娠期間經(jīng)各項(xiàng)檢查確診存在ICP;②患者知曉研究并屬自愿參與。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他嚴(yán)重妊娠并發(fā)癥者;②合并肝、肺、腎功能障礙者;③對(duì)研究用藥過(guò)敏者。單一組患者年齡21～35歲， 平均年齡（28.77±3.12）歲;孕周24～34周， 平均孕周（30.33±2.11）周;慢性乙肝病程2～12年， 平均慢性乙肝病程（5.61±2.13）年。聯(lián)合組患者年齡20～35歲， 平均年齡（28.89±3.09）歲;孕周25～34周， 平均孕周（30.12±2.08）周;慢性乙肝病程2～13年， 平均慢性乙肝病程（5.80±1.27）年。兩組患者一般資料比較， 差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）， 具有可比性。

1. 2 方法 兩組患者均采取抗乙肝病毒（HBV）、預(yù)防感染、調(diào)節(jié)水電解質(zhì)等常規(guī)治療， 并予以胎心監(jiān)測(cè)、胎動(dòng)檢查、超聲檢查等。于此治療基礎(chǔ)上， 單一組予以腺苷蛋氨酸（意大利雅培AbbottS.P.A.， 注冊(cè)證號(hào)X20000471， 規(guī)格：0.5 g×15支）治療， 靜脈注射給藥， 劑量為1000 mg/次， 1次/d， 持續(xù)給藥4周。聯(lián)合組則予以熊去氧膽酸[Losan Pharma GmbH（德國(guó)）， 注冊(cè)證號(hào)H20181059， 規(guī)格：250 mg×25 s]+腺苷蛋氨酸治療， 腺苷蛋氨酸用法用量與單一組一致， 熊去氧膽酸口服給藥， 劑量為500 mg（2片）/次， 2次/d， 同樣持續(xù)給藥4周。

1. 3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn) ①治療前后檢測(cè)患者的TBA、AST、ALT、TBIL等肝功能指標(biāo)。②療效判定標(biāo)準(zhǔn)：若黃疸、皮膚瘙癢等癥狀消失， 各項(xiàng)肝功能指標(biāo)恢復(fù)正常為顯效;若癥狀明顯緩解， 肝功能改善， 各項(xiàng)指標(biāo)基本處于輕度ICP范圍為有效;若癥狀與肝功能指標(biāo)無(wú)明顯改善， 則為無(wú)效[3]?？傆行?顯效率+有效率。③對(duì)患者進(jìn)行隨訪， 記錄胎兒窘迫、早產(chǎn)、羊水污染的發(fā)生情況。④記錄兩組患者用藥時(shí)的不良反應(yīng)， 包括頭痛、便秘、頭暈等。

1. 4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS23.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（ x-±s）表示， 采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以率（%）表示， 采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2. 1 兩組患者肝功能指標(biāo)比較 治療前， 兩組患者的TBA、AST、ALT、TBIL水平比較， 差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后， 兩組患者的TBA、AST、ALT、TBIL水平均較治療前顯著降低， 且聯(lián)合組患者的TBA、AST、ALT、TBIL水平均低于單一組， 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

2. 2 兩組患者臨床療效比較 聯(lián)合組患者的總有效率94.59%高于單一組的78.38%， 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義有（P<0.05）。見表2。

2. 3 兩組患者妊娠結(jié)局比較 聯(lián)合組患者的胎兒窘迫率、早產(chǎn)率、羊水污染率分別為2.70%、10.81%、5.41%， 均低于單一組的16.22%、32.43%、21.62%， 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

2. 4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 聯(lián)合組共2例（5.41%）患者出現(xiàn)不良反應(yīng)， 包括1例頭痛， 1例便秘;單一組共1例（2.70%）患者出現(xiàn)頭暈癥狀。兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

3 討論

慢性乙肝合并ICP的病情較嚴(yán)重， 可增加妊娠期不良情況發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)， 嚴(yán)重影響孕婦與胎兒健康， 需及早應(yīng)用有效干預(yù)方案， 保障母嬰安全。

HBV感染可影響胎盤絨毛膜血管功能， 造成胎兒缺氧， 而雌激素水平的增高可加重肝臟負(fù)擔(dān)， 誘發(fā)ICP， ICP則可導(dǎo)致血液膽酸濃度增高， 影響胎盤血液灌注， 加重宮內(nèi)胎兒缺氧， 形成惡性循環(huán)， 甚至引起突發(fā)性胎兒死亡。因此， 臨床治療此疾病通常采用對(duì)癥治療， 予以抗HBV感染、調(diào)節(jié)水電解質(zhì)等常規(guī)乙肝治療方法， 并采用腺苷蛋氨酸治療ICP， 可改善疾病相關(guān)癥狀和血清生化指標(biāo)， 但其整體療效仍不夠理想， 患者仍容易發(fā)生不良妊娠結(jié)局[5]。本研究結(jié)果中， 治療后， 兩組患者的TBA、AST、ALT、TBIL水平均較治療前顯著降低， 且聯(lián)合組患者的TBA、AST、ALT、TBIL水平均低于單一組， 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。聯(lián)合組患者的胎兒窘迫率、早產(chǎn)率、羊水污染率分別為2.70%、10.81%、5.41%， 均低于單一組的16.22%、32.43%、21.62%， 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）?？梢姵Ｒ?guī)用藥方案可取得一定效果， 但單在常規(guī)乙肝治療基礎(chǔ)上應(yīng)用腺苷蛋氨酸治療的療效差于聯(lián)合用藥。

腺苷蛋氨酸是ICP常用藥， 可通過(guò)甲基化作用滅活雌激素代謝物， 促進(jìn)肝細(xì)胞漿膜磷脂的合成， 調(diào)節(jié)膜流動(dòng)性， 促進(jìn)膽汁的運(yùn)轉(zhuǎn)， 防止妊娠期雌激素增加造成膽汁淤積。該藥物還能促進(jìn)硫化產(chǎn)物合成， 加快膽汁酸代謝， 增強(qiáng)肝臟解毒能力， 有助于改善ICP癥狀。熊去氧膽酸屬于雙羥基膽汁酸， 具有良好親水性， 對(duì)肝臟有保護(hù)作用， 有助于加快內(nèi)源性膽汁的排泄， 改善皮膚瘙癢， 提升疏水性膽酸的占比， 降低膽酸濃度， 減輕肝細(xì)胞損傷， 減緩其凋亡速度。本研究結(jié)果中， 治療后， 兩組患者的TBA、AST、ALT、TBIL水平均較治療前顯著降低， 且聯(lián)合組患者的TBA、AST、ALT、TBIL水平均低于單一組， 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。TBA、AST、ALT、TBIL均為評(píng)估肝功能的臨床常用指標(biāo)， 隨著乙肝及ICP病情進(jìn)展， 患者肝功能損傷加重， 則可造成多種物質(zhì)合成代謝紊亂， 進(jìn)而引起上述指標(biāo)異常升高， 經(jīng)治療后其水平下降， 則說(shuō)明患者病情得到改善。由此可見， 聯(lián)合腺苷蛋氨酸與熊去氧膽酸治療可獲得更佳效果， 可有效改善慢性乙肝合并ICP患者肝功能。兩種藥效共同作用， 可形成協(xié)同效果， 有效保護(hù)肝臟， 促進(jìn)膽汁排出， 減輕肝功能損傷， 降低毒性膽酸對(duì)孕婦和胎兒的影響， 改善患者妊娠結(jié)局。本研究結(jié)果中， 聯(lián)合組患者的總有效率94.59%高于單一組的78.38%， 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義有（P<0.05）。王海燕等[5]的研究也認(rèn)為熊去氧膽酸與腺苷蛋氨酸聯(lián)合用藥對(duì)于乙肝合并ICP有良好療效， 其研究結(jié)果顯示聯(lián)合組總有效率（92.59%）高于常規(guī)組（77.78%）， 與本文結(jié)果較相似， 進(jìn)一步證明聯(lián)合兩種藥物可獲取更好療效， 可促進(jìn)患者肝功能恢復(fù)， 減少不良妊娠結(jié)局的出現(xiàn)。此外， 本研究中兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）， 說(shuō)明該方案安全有效， 不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)無(wú)明顯增加。

綜上所述， 慢性乙肝合并ICP患者采用腺苷蛋氨酸聯(lián)合熊去氧膽酸治療的效果更佳， 可有效緩解癥狀， 改善患者肝功能和妊娠結(jié)局， 且安全性好， 有良好應(yīng)用價(jià)值。

參考文獻(xiàn)

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[2] 樊陽(yáng)陽(yáng)， 張京京， 王影. S-腺苷蛋氨酸聯(lián)合熊去氧膽酸治療妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥的臨床療效及對(duì)肝功能、炎癥因子的影響. 藥物評(píng)價(jià)研究， 2018， 41（2）：267-271.

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[收稿日期：2020-04-30]