楊 帆 濮忠建 孫元鵬 王亞軍

江蘇省海安市中醫(yī)院腫瘤科 226600

食管癌是常見的惡性腫瘤，其發(fā)病率位居全球癌癥的第8位，死亡率位于第6位[1]。而在中國，食管癌的發(fā)病率和死亡率也居高不下，僅次于肝癌、胃癌、肺癌[2]。該病具有發(fā)病隱匿、進(jìn)展快的特點，多數(shù)患者發(fā)現(xiàn)時已經(jīng)處于中晚期?；熓沁@類患者的主要治療手段，一線主要選擇紫杉類、氟尿嘧啶類、鉑類為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療，但二線及以上治療無標(biāo)準(zhǔn)的治療方案。阿帕替尼為我國自主研發(fā)的抗VEGGR-2的靶向藥物，對晚期食管癌有一定療效。本文旨在觀察阿帕替尼用于治療一線治療失敗后食管癌的臨床療效和不良反應(yīng)，并探討預(yù)后影響因素。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2017年1月—2018年12月于我院腫瘤科診治的食管癌患者57例，其中食管鱗癌30例，腺癌1例，小細(xì)胞癌2例，既往接受食管癌根治術(shù)15例，放療13例，紫杉醇聯(lián)合奈達(dá)鉑化療27例，替吉奧單藥化療30例。常規(guī)行胸腹部增強(qiáng)CT、頸部淋巴結(jié)彩超、頭顱CT或MRI檢查。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)所有患者均經(jīng)胃鏡或術(shù)后病理明確為食管惡性腫瘤；(2)既往接受過至少一種化療方案后出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移；(3)年齡18～70歲；(4)KPS評分≥70分，預(yù)計生存期不少于3個月；(5)血常規(guī)中白細(xì)胞計數(shù)≥4.0×109，血紅蛋白≥90g/L，血小板計數(shù)≥75×109，無肝腎功能損傷。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)根據(jù)實體瘤RECIST1.1評價標(biāo)準(zhǔn)，有可測量的靶病灶，且既往接受過放療或靶向治療；(2)不能口服藥物者；(3)有經(jīng)藥物難以控制高血壓；(4)妊娠及哺乳期婦女。本研究經(jīng)我院倫理委員會批準(zhǔn)并簽署相關(guān)治療同意書。

1.2 方法 均行阿帕替尼(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份公司，規(guī)格：250mg/d，國藥準(zhǔn)字H20140103)單藥治療，藥物起始治療劑量為500mg，早餐后0.5h口服，1次/d，28d為1個治療周期，根據(jù)出現(xiàn)的毒副反應(yīng)，可酌情降低劑量至200mg，直至出現(xiàn)不可耐受的毒副反應(yīng)或發(fā)生病情進(jìn)展。治療1周期后評價療效。

1.3 評價指標(biāo) 評價臨床療效，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)和疾病進(jìn)展(PD)。ORR=(CR+PR)/總例數(shù)×100%，DCR=(CR+PR+SD)/總例數(shù)×100%。不良反應(yīng)根據(jù)WHO標(biāo)準(zhǔn)分為0～4級。KPS評分按照體力狀況的大小為0～100分，共分10級，每10分為1級，100分為患者體力狀況正常，無癥狀和體征，0分為死亡。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 所得數(shù)據(jù)采用SPSS20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，計數(shù)資料采用χ2檢驗，生存分析應(yīng)用Kaplan-Meier法，采用log-rank檢驗分析影響PFS的各項因素，多因素生存分析采用Cox回歸模型。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 近期療效 本組57例患者均完成評價，其中CR 0例(0%)，PR 13例(22.81%)，SD 28例(49.12%)，PD 16例(28.07%)，ORR 為22.81%，DCR為71.93%。

2.2 治療相關(guān)不良反應(yīng) 治療期間最常見的副反應(yīng)是高血壓和蛋白尿，高血壓發(fā)生率為50.88%，蛋白尿發(fā)生率為36.84%。見表1。

表1 阿帕替尼治療二線及以上食管癌不良反應(yīng)發(fā)生情況

2.3 阿帕替尼后的無進(jìn)展生存期(PFS)影響因素 通過χ2檢驗得知，PFS的影響因素與年齡、性別、吸煙史、飲酒史、蛋白尿、HFSR無關(guān)(P>0.05)。KPS評分、高血壓與PFS有關(guān)聯(lián)(P<0.05)。見表2。Cox多因素回歸分析表示，KPS評分、高血壓是患者PFS的獨立預(yù)后因素。見表3。

表2 臨床特征與PFS關(guān)系的單因素分析

表3 PFS關(guān)系Cox多因素回歸分析

3 討論

食管癌是我國常見的惡性腫瘤，發(fā)病率和死亡率均位居前列，且我國食管癌以食管鱗狀細(xì)胞癌為多見，食管腺癌及小細(xì)胞癌較少見。中晚期食管癌主要的治療手段是放化療，但二線及以上治療沒有標(biāo)準(zhǔn)的方案。食管癌的發(fā)生與腫瘤血管生成有密切關(guān)聯(lián)，郭曉峰等[3]對153例食管鱗癌組織中血管生成抑制蛋白1(VASH1)和血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)的表達(dá)情況進(jìn)行分析，結(jié)果顯示癌組織中二者的表達(dá)均高于癌旁組織，而VASH1是抑制腫瘤血管生成的重要基因，VEGF可誘導(dǎo)VASH1的表達(dá)，這提示食管癌的發(fā)生、發(fā)展與血管生成密不可分。

甲磺酸阿帕替尼是我國自主研發(fā)的新型抗血管生成抗腫瘤靶向藥，可拮抗VEGF與VEGFR-2的結(jié)合并抑制VEGFR-2的磷酸化，并對抗腫瘤細(xì)胞的增殖、遷移，進(jìn)而起到抗腫瘤作用。周夢耘等[4]建立食管癌裸鼠模型，采用阿帕替尼聯(lián)合放療對比單純放療的療效和機(jī)制，結(jié)果顯示，聯(lián)合組較單純放療提高了對VEGFR-2、微血管密度(MVD)表達(dá)的抑制。

本文結(jié)果顯示：ORR達(dá)22.81%，DCR為71.93%。不良反應(yīng)方面，高血壓發(fā)生率為50.88%，蛋白尿發(fā)生率為36.84%，HFSR的發(fā)生率為21.05%，腹瀉的發(fā)生率為14.04%，除高血壓的發(fā)生率同Song等[5]以及馬國軍等[6]報道的一致外，蛋白尿、HFSR、腹瀉的發(fā)生率均低于這兩項研究，其原因可能是本研究入組的人群一般狀況較好、腫瘤負(fù)荷較輕。

預(yù)后因素方面，KPS評分及用藥后出現(xiàn)高血壓是影響患者PFS的獨立預(yù)后因素，多因素回歸分析也表明KPS評分及用藥后出現(xiàn)高血壓是患者PFS的危險性因素。這與趙青芳等[7]的研究結(jié)果一致。對于KPS評分<80的患者，體力狀況較差，提示腫瘤分期較晚、腫瘤負(fù)荷大、治療的耐受性較差，進(jìn)而影響阿帕替尼的療效。抗血管生成靶向藥的常見副反應(yīng)之一是高血壓，在使用該類靶向的患者中，幾乎所有患者均會出現(xiàn)血壓升高，其中一部分患者發(fā)展為高血壓[8]?？寡苌伤幬锊煌?，其高血壓的發(fā)生率也不一樣。一些薈萃分析顯示，諸如貝伐珠單抗、索拉菲尼、舒尼替尼藥物治療相關(guān)性高血壓的發(fā)生率為19%～67%不等[9-10]。Li等[11]采用阿帕替尼聯(lián)合化療治療晚期胃腸道腫瘤患者，高血壓發(fā)生率為35.2%。目前，有研究顯示，抗血管生成靶向藥相關(guān)性高血壓是臨床療效的預(yù)測指標(biāo)之一，出現(xiàn)高血壓提示可能會出現(xiàn)更好的治療效果[12]。Zhong等[13]回顧82例接受貝伐珠單抗治療的腦膠質(zhì)瘤患者，出現(xiàn)高血壓組患者的PFS和OS均明顯高于未出現(xiàn)高血壓組，這提示治療出現(xiàn)高血壓可能帶來更多的臨床獲益。本文結(jié)果進(jìn)一步驗證了這一觀點。

由此可見，甲磺酸阿帕替尼對食管癌具有一定療效，主要的不良反應(yīng)是高血壓、蛋白尿、HFSR、腹瀉等，但不良反應(yīng)相對較輕，安全可控。治療相關(guān)性高血壓、KPS評分是影響療效的預(yù)后因素，值得臨床關(guān)注。