公 正 常 鵬 江海城 梁建偉 高 杰

表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)是ErbB受體酪氨酸激酶家族的成員，目前將其作為主要靶向治療中靶點(diǎn)之一[1]。研究表明，靶向治療的有效性在肺癌患者中的不同類(lèi)型明顯不同[2]，在肺腺癌的不同組織學(xué)亞型中，EGFR突變率存在一定變化[3]，但其變化規(guī)律及與患者預(yù)后的可能相關(guān)性尚未得到很好的研究。因此，在本次研究中，選取2015年1月至2017年6月在我醫(yī)院接受手術(shù)治療的肺腺癌患者100例，著重研究肺腺癌不同亞型的臨床病理特征與EGFR突變狀態(tài)的關(guān)系及其對(duì)預(yù)后的影響，以準(zhǔn)確診斷肺腺癌，為準(zhǔn)確靶向治療提供依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 一般資料

2015年1月至2017年6月在我醫(yī)院接受手術(shù)治療的肺腺癌患者100例。年齡29～78歲，中位年齡57歲。所有患者均接受標(biāo)準(zhǔn)肺癌根治術(shù)進(jìn)行治療且本人簽署知情同意書(shū)。研究經(jīng)醫(yī)院倫理審核同意。具體臨床資料見(jiàn)表1。

表1 100例患者臨床資料

1.2 方法

取腫瘤病變處的病理組織蠟塊標(biāo)本送檢至檢測(cè)公司，提取其DNA后進(jìn)行EGFR突變檢測(cè)，檢測(cè)方法采用ARMS-PCR對(duì)EGFR熱點(diǎn)突變外顯子18～21進(jìn)行檢測(cè)。預(yù)后采用2年無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)進(jìn)行評(píng)估。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用SPSS 19.0對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。率的比較采取卡方檢驗(yàn)。P<0.05視為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 EGFR突變率檢測(cè)結(jié)果

100例患者中共檢出EGFR突變48例，其中外顯子19突變檢出率最高(24.00%)，其次為外顯子21(21.00%)，外顯子18(3.00%)，以及雙突變(2.00%)，見(jiàn)表2。

表2 EGFR突變檢測(cè)結(jié)果

2.2 EGFR突變與病理亞型的相關(guān)性

除變異型外，微乳頭為主類(lèi)型EGFR陽(yáng)性突變率最高，為78.57%，陽(yáng)性突變率明顯高于非微乳頭為主類(lèi)型(χ2=6.323，P=0.012)；其次為貼壁狀為主類(lèi)型，陽(yáng)性突變率為73.33%(χ2=4.537，P=0.033)；而腺泡狀為主類(lèi)型突變陽(yáng)性率僅為29.41%，陽(yáng)性突變率明顯低于非腺泡狀為主類(lèi)型(χ2=6.776，P=0.009)。具體數(shù)據(jù)見(jiàn)表3。

表3 EGFR突變與病理亞型的相關(guān)性(例，%)

2.3 EGFR突變與臨床預(yù)后相關(guān)性

100例患者中2年P(guān)FS共55例，其中EGFR陽(yáng)性突變患者中2年P(guān)FS占56.25%，EGFR陰性患者中2年P(guān)FS占53.84%，兩者無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(χ2=0.058，P=0.809)，具體數(shù)據(jù)見(jiàn)表4。

表4 EGFR突變與臨床預(yù)后相關(guān)性(例，%)

3 討論

EGFR是1種跨膜受體酪氨酸激酶，廣泛分布于各種人體組織的細(xì)胞膜上，其配體刺激細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的啟動(dòng)，誘導(dǎo)細(xì)胞遷移，粘附，增殖，分化和凋亡[4]。研究表明，40%～80%的非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者表現(xiàn)出EGFR過(guò)度表達(dá)[5]。隨著吉非替尼，厄洛替尼和依替替尼等以表皮生長(zhǎng)因子受體-酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKIs)為靶點(diǎn)治療的藥物出現(xiàn)，肺癌患者的生存時(shí)間和生活質(zhì)量得到明顯改善[6-7]。但隨著臨床治療的逐漸開(kāi)展，越來(lái)越多的臨床治療病例報(bào)道統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，不同肺癌患者對(duì)EGFR-TKIs藥物的反應(yīng)不盡相同，一些患者接受EGFR-TKIs療效明顯，而其他患者則無(wú)效[8]。然而，EGFR-TKI靶向治療的療效與EGFR過(guò)度表達(dá)無(wú)關(guān);相反，它與EGFR基因的突變密切相關(guān)。因此，篩選出這些對(duì)EGFR-TKIs藥物有效和無(wú)效患者尤為重要。

人EGFR基因位于染色體7p11.2上，其含有28個(gè)外顯子，大小約為200 kb。EGFR外顯子18～24編碼受體的酪氨酸激酶功能區(qū)。絕大多數(shù)EGFR突變發(fā)生在非小細(xì)胞肺癌中，尤其是在非吸煙的亞洲女性中[9]。EGFR外顯子19突變可以增加EGFR的激酶活性，導(dǎo)致下游促存活途徑的過(guò)度活化，從而賦予EGFR致癌特性[10-11]。EGFR突變的常見(jiàn)亞型包括外顯子19缺失(19del)和外顯子21點(diǎn)突變(L858R)，分別占33.1%和40.9%。與EGFR突變陰性的患者相比，EGFR突變患者顯示更長(zhǎng)的PFS和總生存期。在本次研究中，100例患者中共檢出EGFR突變48例，其中外顯子19突變檢出率最高(24.00%)，其次為外顯子21(21.00%)，外顯子18(3.00%)，以及雙突變(2.00%)。該結(jié)果與其他國(guó)內(nèi)研究結(jié)果趨勢(shì)基本一致[12]。

EGFR突變狀態(tài)與腫瘤直徑和臨床分期相關(guān)，因?yàn)榫哂休^小腫瘤直徑和早期疾病的肺癌患者傾向于具有EGFR突變[13-16]。之前的數(shù)據(jù)表明EGFR-TKI治療通常對(duì)肺腺癌患者更有效，并伴有鱗狀細(xì)胞生長(zhǎng)模式，而不是其他類(lèi)型腺癌[17-19]。在本次研究中，除變異型外，微乳頭為主類(lèi)型EGFR陽(yáng)性突變率最高，為78.57%，陽(yáng)性突變率明顯高于非微乳頭為主類(lèi)型；其次為貼壁狀為主類(lèi)型，陽(yáng)性突變率為73.33%；而腺泡狀為主類(lèi)型突變陽(yáng)性率僅為29.41%。

100例患者中2年P(guān)FS共55例，其中EGFR陽(yáng)性突變患者中2年P(guān)FS占56.25%，EGFR陰性患者中2年P(guān)FS占53.84%。鑒于不同組織學(xué)亞型腺癌中EGFR突變率的不同，可以從不同腺癌亞型的預(yù)后與EGFR突變之間的關(guān)系來(lái)確定，具有高EGFR突變率的鱗狀上皮細(xì)胞浸潤(rùn)性腺癌患者的預(yù)后較好[20-24]。而那些具有較低EGFR突變率的實(shí)性或粘液性主要肺腺癌的患者預(yù)后較差。然而，具有高EGFR突變率的微乳頭狀腺癌患者的預(yù)后極差。這表明由于EGFR突變機(jī)制的差異，腺癌的不同組織學(xué)亞型具有不同的預(yù)后。因此，在肺腺癌組織學(xué)分型中包括EGFR突變狀態(tài)，可以根據(jù)新的肺腺癌分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)確測(cè)定不同組織學(xué)亞型肺腺癌的治療方案，其實(shí)施對(duì)于指導(dǎo)治療具有重要意義。

綜上所述，不同亞型的肺腺癌患者之間EGFR突變率存在明顯差異，其中微乳頭為主、貼壁狀為主的突變率較高，腺泡狀為主的突變率較低。然而，無(wú)論肺腺癌的組織學(xué)亞型如何，EGFR突變狀態(tài)和預(yù)后都無(wú)法完全預(yù)測(cè)，必須進(jìn)行進(jìn)一步的前瞻性臨床研究。