吳月菊,高陽,2

1徐州醫(yī)科大學(xué)，江蘇徐州 221004；2鹽城市第一人民醫(yī)院

急性腦梗死(ACI)是嚴(yán)重危害中老年人健康和生命安全的常見腦血管疾病，隨著我國(guó)人口老齡化進(jìn)程加快，ACI發(fā)病率逐年增加[1]。出血轉(zhuǎn)化(HT)是首次檢查未發(fā)現(xiàn)但于復(fù)查時(shí)發(fā)現(xiàn)的出血灶，是ACI最嚴(yán)重并發(fā)癥之一，臨床發(fā)病率為1.7%～8.8%[2]。HT可加重患者病情，導(dǎo)致嚴(yán)重腦實(shí)質(zhì)損傷，重者危及患者生命，因此準(zhǔn)確評(píng)估ACI后HT風(fēng)險(xiǎn),盡早干預(yù)，有助于改善患者預(yù)后。卵泡抑素樣蛋白-1(FSTL1)是細(xì)胞酸性分泌糖蛋白，在人體各組織中廣泛分布，具有調(diào)控細(xì)胞增殖、分化、凋亡，促使血管再生和調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞功能，調(diào)控免疫炎癥反應(yīng)等生物學(xué)功能，被臨床研究證實(shí)與心血管疾病、惡性腫瘤、免疫性疾病等均有密切的關(guān)系[3～5]。目前FSTL1在腦血管疾病的報(bào)道較為少見，F(xiàn)STL1與ACI后HT的作用機(jī)制尚不清楚，因此本研究檢測(cè)了103例ACI患者血清FSTL1水平，探討FSTL1對(duì)ACI后發(fā)生HT的預(yù)測(cè)價(jià)值，以期為HT風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估提供新的血生化指標(biāo)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2016年9月～2019年9月鹽城市第一人民醫(yī)院收治的103例ACI患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)顱腦CT或MRI證實(shí)存在缺血灶，符合2014年中國(guó)急性缺血性腦卒中診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；②臨床資料完整；③發(fā)病24 h內(nèi)入院；④年齡18周歲以上。排除標(biāo)準(zhǔn)：①入院時(shí)初查顱腦CT或MRI發(fā)現(xiàn)出血性病灶；②合并惡性腫瘤、急慢性感染、免疫性疾病、冠心??；③有出血性腦卒中、既往腦出血病史、顱內(nèi)巨大腫瘤等疾?。虎苡薪?個(gè)月顱腦外傷史、顱內(nèi)手術(shù)史。根據(jù)是否發(fā)生HT分為HT組(43例)和NHT組(60例)。HT診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]：ACI發(fā)病后22 h～7 d出現(xiàn)嗜睡、偏癱加重等表現(xiàn)，復(fù)查CT或MRI發(fā)現(xiàn)出血灶，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生院神經(jīng)功能缺損評(píng)分(NIHSS)[8]增加≥4分。另選擇同期于該院門診體檢的53例健康志愿者為對(duì)照組，均排除有系統(tǒng)性疾病、精神疾病、吸毒史等病史者。本研究獲得本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及其家屬均知曉本研究目的和內(nèi)容且簽署知情同意書。

1.2 血清FSTL1檢測(cè) ACI患者于發(fā)病24 h內(nèi)、對(duì)照組于體檢當(dāng)日采集空腹靜脈血2～5 mL，置于TDZ4-WS低速自動(dòng)平衡離心機(jī)(長(zhǎng)沙湘智離心機(jī)儀器有限公司)4 ℃ 3 000 r/min離心15 min(離心半徑10 cm)，取血清保存于-80 ℃超低溫冰箱(Thermo Fisher公司)。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)血清FSTL1，儀器為意大利全自動(dòng)酶免分析儀BIOBASE2000，試劑盒購(gòu)自美國(guó)Epitope Diagnostics公司，操作嚴(yán)格按照說明書流程。

1.3 臨床資料收集 收集患者一般資料包括年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、吸煙史、飲酒史、基礎(chǔ)疾病(糖尿病、高血壓、高脂血癥)、心肌梗死病史、房顫病史、血運(yùn)重建史、ACI家族史、梗死面積[9](Adama分型法的標(biāo)準(zhǔn)：大面積梗死、小面積梗死、腔隙性梗死)、入院時(shí)NIHSS評(píng)分、生化指標(biāo)[空腹血糖(FPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、尿酸(UA)、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)]。吸煙史定義為每日吸煙≥3支，連續(xù)超過1年；飲酒史定義為每日飲酒>100 g，連續(xù)超過1年；生化指標(biāo)均為入院24 h內(nèi)采集靜脈血所測(cè)結(jié)果。

2 結(jié)果

2.1 三組一般資料比較 HT組男26例、女17例，年齡(62.02±6.19)歲，BMI(25.02±3.04)kg/m2，發(fā)病至入院時(shí)間(3.15±0.26)h，有吸煙史26例，有飲酒史19例，基礎(chǔ)疾?。焊哐獕?3例、糖尿病35例、高脂血癥23例，有心肌梗死病史6例，有房顫病史19例，有血運(yùn)重建史4例，有ACI家族史7例，靜脈溶栓26例，梗死面積：大面積梗死19例、小面積梗死20例、腔隙性梗死4例，F(xiàn)PG(6.75±3.25)mmol/L，HbA1c(7.02±2.50)%，UA(319.02±20.37)μmol/L，TC(5.71±0.85)mmol/L，TG(1.85±0.33)mmol/L，LDL-C(3.52±0.52)mmol/L，HDL-C(1.52±0.29)mmol/L，入院時(shí)NIHSS評(píng)分(18.52±3.26)分，F(xiàn)STL1(7.85±0.53)ng/mL。NHT組男35例、女25例，年齡(64.73±6.73)歲，BMI(25.91±3.42)kg/m2，發(fā)病至入院時(shí)間(3.19±0.35)h，有吸煙史24例，有飲酒史26例，基礎(chǔ)疾病：高血壓21例、糖尿病23例、高脂血癥31例，有心肌梗死病史11例，有房顫病史3例，有血運(yùn)重建史1例，有ACI家族史15例，靜脈溶栓20例，梗死面積：大面積梗死11例、小面積梗死29例、腔隙性梗死20例，F(xiàn)PG(10.05±4.38)mmol/L，HbA1c(7.35±3.45)%，UA(317.08±22.47)μmol/L，TC(5.52±0.90)mmol/L，TG(1.91±0.36)mmol/L，LDL-C(3.35±0.62)mmol/L，HDL-C(1.47±0.30)mmol/L，入院時(shí)NIHSS評(píng)分(13.02±2.17)分，F(xiàn)STL1(6.53±0.42)ng/mL。對(duì)照組男29例、女24例，年齡(63.35±4.51)歲，BMI(25.15±3.17)kg/m2，有吸煙史24例，有飲酒史26例，F(xiàn)STL1(4.35±0.76)ng/mL。HT組、NHT組血清FSTL1水平均高于對(duì)照組(t=8.348、6.958，P均<0.01)，HT組血清FSTL1水平高于NHT組(t=7.134，P<0.01)。HT組吸煙史、高血壓、糖尿病、房顫病史、靜脈溶栓、梗死面積分布比例及FPG、入院時(shí)NIHSS評(píng)分高于NHT組(P均<0.01)。

2.2 影響ACI后HT的危險(xiǎn)因素分析 以ACI患者發(fā)生HT為因變量，吸煙史(賦值：0=否，1=是)、高血壓(賦值：0=否，1=是)、糖尿病(賦值：0=否，1=是)、房顫病史(賦值：0=否，1=是)、靜脈溶栓(賦值：0=否，1=是)、梗死面積分布(賦值：0=大面積梗死，1=小面積梗死，2=腔隙性梗死)、FPG(連續(xù)性變量)、入院時(shí)NIHSS評(píng)分(連續(xù)性變量)、血清FSTL1水平(連續(xù)性變量)為自變量，建立Logistic回歸模型，最終大面積梗死、入院時(shí)NIHSS評(píng)分、高血壓、糖尿病、房顫、FSTL1水平均與ACI后HT的發(fā)生有關(guān)(P<0.05)，見表1。進(jìn)一步校正梗死面積、入院時(shí)NIHSS評(píng)分、高血壓、糖尿病、房顫混雜因素的影響，F(xiàn)STL1水平與ACI后HT的發(fā)生仍然有關(guān)(OR=1.732，95%CI：1.506～2.351，P=0.000)。

表1 影響ACI后HT的Logistic回歸分析

2.3 血清FSTL1水平對(duì)ACI后HT的預(yù)測(cè)價(jià)值 ROC曲線分析結(jié)果顯示，血清FSTL1水平預(yù)測(cè)ACI后HT的曲線下面積(AUC)為0.846(95%CI：0.763～0.930，P<0.05)，最佳截?cái)嘀禐?.92 ng/mL，該界值下靈敏度為86.05%、特異度為86.67%。

3 討論

HT是ACI后自發(fā)或干預(yù)措施導(dǎo)致的復(fù)雜出血現(xiàn)象，是ACI自然病程的一部分，也是血運(yùn)重建療法的常見并發(fā)癥，其中自發(fā)性HT發(fā)病率為7.00%～10.00%，溶栓治療相關(guān)HT發(fā)病率為10.00%～48.00%[10,11]，我國(guó)血管內(nèi)治療后HT發(fā)病率高達(dá)49.5%[12]。HT治療難度大，延長(zhǎng)患者住院時(shí)間，增加醫(yī)療負(fù)擔(dān)，且HT患者預(yù)后較差，病死率高，因此早期預(yù)測(cè)HT對(duì)指導(dǎo)ACI精準(zhǔn)治療具有重要意義。目前HT的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，血腦屏障破壞是HT發(fā)生的主要病理生理機(jī)制。局部腦組織缺血缺氧后缺血區(qū)域毛細(xì)血管內(nèi)皮功能損傷，導(dǎo)致局部水腫壓迫，加重腦缺血，缺氧刺激下細(xì)胞釋放有毒物質(zhì)，破壞細(xì)胞內(nèi)外環(huán)境，導(dǎo)致血腦屏障破壞和通透性增加，當(dāng)恢復(fù)血液灌注時(shí)發(fā)生紅細(xì)胞外溢，出現(xiàn)HT[13]。急性腦缺血引起局部神經(jīng)炎癥反應(yīng)，破壞中樞神經(jīng)系統(tǒng)完整性和血腦屏障功能，導(dǎo)致神經(jīng)元壞死、腦水腫和HT的發(fā)生[14]。研究證實(shí)，炎癥反應(yīng)與HT發(fā)生和加重均存在密切關(guān)系。炎癥反應(yīng)通過氧化應(yīng)激、基質(zhì)金屬蛋白酶激活、血管異常增生等環(huán)節(jié)參與HT發(fā)生、發(fā)展[15]。

FSTL1是新發(fā)現(xiàn)的炎癥因子，廣泛表達(dá)于人體各組織中，通過調(diào)控PI3K-Akt信號(hào)通路、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β受體及其通路、雌激素受體及其通路等參與機(jī)體炎癥反應(yīng)[16]。FSTL1在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、呼吸系統(tǒng)炎癥反應(yīng)中呈高表達(dá)，F(xiàn)STL1水平與炎性疾病嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[17]。近年來，報(bào)道顯示FSTL1在急性冠脈綜合征、心肌梗死等冠心病患者亦有較高表達(dá)，與動(dòng)脈硬化斑塊穩(wěn)定性、冠脈病變程度、不良預(yù)后均有關(guān)[18,19]，提示FSTL1參與動(dòng)脈硬化性疾病的發(fā)生發(fā)展過程。但是目前FSTL1與ACI的相關(guān)性報(bào)道較為少見，其與ACI及其ACI后HT的關(guān)系均不清楚。本研究發(fā)現(xiàn)HT組、NHT組血清FSTL1水平均高于對(duì)照組，提示FSTL1參與ACI發(fā)病以及ACI后神經(jīng)炎癥反應(yīng)過程。動(dòng)物研究顯示，缺血性腦卒中大鼠模型中神經(jīng)元FSTL1表達(dá)明顯上調(diào)，于大腦中動(dòng)脈阻塞后24 h達(dá)峰值，而給予重組FSTL1注射后腦梗死面積減少、神經(jīng)功能缺損程度明顯改善，F(xiàn)STL1通過激活其受體和下游蛋白激酶B信號(hào)途徑，減少神經(jīng)細(xì)胞的凋亡[20]。小鼠神經(jīng)炎癥模型中腦組織、星形膠質(zhì)細(xì)胞中FSTL1表達(dá)明顯增加，通過抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞中MAPK/p-ERK1/2通路降低促炎因子表達(dá)，在神經(jīng)炎癥反應(yīng)中發(fā)揮抗炎作用[21]。Tan等[22]報(bào)道顯示，62%自發(fā)性HT患者發(fā)生于ACI發(fā)病72 h～7 d，說明FSTL1水平的升高可能是導(dǎo)致ACI后HT的關(guān)鍵因素。通過多因素Logistic回歸分析證實(shí)FSTL1是ACI后HT的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，F(xiàn)STL1每增加1 ng/mL，ACI后發(fā)生HT的風(fēng)險(xiǎn)增加2.298倍，校正其他混雜因素影響后，F(xiàn)STL1仍與ACI后發(fā)生HT有關(guān)，提示FSTL1可作為ACI后HT的預(yù)測(cè)因子。ROC曲線分析結(jié)果顯示,FSTL1預(yù)測(cè)ACI后HT的AUC為0.846，說明FSTL1診斷ACI后HT的準(zhǔn)確性較高，驗(yàn)證了FSTL1對(duì)ACI后HT的診斷價(jià)值，提示臨床通過監(jiān)測(cè)血清FSTL1水平可早期發(fā)現(xiàn)具有HT風(fēng)險(xiǎn)的ACI患者，為臨床治療策略調(diào)整提供依據(jù)。

綜上可見，ACI后HT患者血清FSTL1水平升高，高水平FSTL1可作為ACI患者發(fā)生HT的預(yù)測(cè)因子。FSTL1與ACI患者病情嚴(yán)重程度有關(guān)，可為ACI病情評(píng)估提供借鑒。