鄒若瑤，徐皓雅，朱連成

中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院，沈陽110004

侵襲性血管黏液瘤(AAM)是一種起源于間充質(zhì)的腫瘤，由Steeper等[1]在1983年首次報道，在最新的WHO分類中被歸類為“不確定分化的腫瘤”[2]。AAM的發(fā)病機(jī)制尚不明確，一些研究認(rèn)為可能與HMGA2基因重排和異常表達(dá)有關(guān)[3]。AAM通常發(fā)生在孕齡期婦女的骨盆或會陰區(qū)域，偶有病例涉及男性的精索、陰囊，男性與女性的發(fā)病率約為1∶6.6[4]。嬰幼兒及兒童的相關(guān)病例也有報道[5,6]。AAM常表現(xiàn)為緩慢隱匿生長的無痛包塊，患者通常無自覺癥狀，常在體檢時偶然發(fā)現(xiàn)，少數(shù)患者伴隨非特異性的臨床癥狀，如腹脹、腹痛、尿路刺激癥等，故臨床誤診率高達(dá)82%[7]。由于AAM的罕見性，尚未有全球共識的治療指南，手術(shù)是目前治療AAM的一線方案。但即使完全切除腫物，患者的預(yù)后并不理想，術(shù)后前三年的復(fù)發(fā)率為71%，前五年為85%，前七年為94%[8]。AAM復(fù)發(fā)相關(guān)的因素尚不清楚，研究[7]表明手術(shù)切緣陽性或位于骨盆的AAM患者復(fù)發(fā)率略高，但均無統(tǒng)計學(xué)差異。至今為止AAM相關(guān)文獻(xiàn)主要為個案病例報道，缺乏系統(tǒng)性總結(jié)。現(xiàn)基于國內(nèi)外最新研究進(jìn)展，探討侵襲性血管黏液瘤的診斷依據(jù)及臨床治療策略，以便更好地識別該腫瘤并提供針對性的治療方向。

1 AAM的診斷

AAM生長隱匿，通常出現(xiàn)在骨盆和會陰較深的軟組織中，位于盆腔的病變應(yīng)與常見的盆腔腫瘤區(qū)分開，如平滑肌瘤、卵巢腫瘤和疝等；位于會陰和陰道的腫物需要與前庭大腺囊腫、陰道囊腫、膿腫、脂肪瘤和外陰腫塊等鑒別診斷[9]。

1.1 超聲檢查 超聲是評估AAM最傳統(tǒng)和首選的成像方式，對AAM的術(shù)前診斷、評估腫物范圍具有一定的價值。超聲檢查中，AAM腫塊呈不規(guī)則形狀并提示均質(zhì)囊性低回聲，具有較大的受累范圍。在超聲中偶爾可以看到一些特殊的成像特征，其與AAM的組織學(xué)特征有關(guān)：如內(nèi)回聲的層疊或旋渦外觀(由于編織纖維在黏液樣背景中伸展)、手指狀或舌狀圖像(由于腫瘤侵略性生長并滲入周圍軟組織的間隙)、低回聲病變內(nèi)部存在無回聲區(qū)(表明病變內(nèi)部存在囊性變性)。在彩色多普勒中可測得腫瘤內(nèi)及腫瘤周圍的血流量，顯示腫瘤豐富的側(cè)支血管，在實時超聲成像中，通過探針壓縮包塊可觀察到病變的顯著變形，表明AAM質(zhì)地柔軟[10]。然而，當(dāng)腫物的組織學(xué)特性較不突出時，超聲對AAM的診斷的特異性較低。

1.2 CT及MRI檢查 當(dāng)腫塊無法被明確定義或缺乏典型的生物學(xué)行為時，可通過CT及MRI增加對AAM診斷的準(zhǔn)確性。相對于肌肉組織，CT平掃顯示AAM多呈稍低密度。在MRI T1加權(quán)圖像上，AAM通常與肌肉等信號，而在T2加權(quán)圖像中，AAM呈不均勻高信號影，這與腫瘤的高含水量及松散的黏液樣基質(zhì)有關(guān)。增強(qiáng)CT顯示AAM多呈輕度強(qiáng)化，增強(qiáng)MRI中AAM卻大多呈明顯強(qiáng)化，該差異可能歸因于腫物中膠原纖維、毛細(xì)血管、肌層肥厚的中等血管等成分多為延遲強(qiáng)化，增強(qiáng)MRI具有更高的組織分辨率，其圖像采集時相多且間隔時間長于增強(qiáng)CT，因此這種延遲強(qiáng)化的特點更為明顯[11]。既往文獻(xiàn)報道，在83%的AAM患者中，增強(qiáng)CT及MRI還可觀察到強(qiáng)烈的漩渦或分層的圖像，這與腫瘤的內(nèi)部結(jié)構(gòu)有關(guān)，為AAM特征性成像，有助于與其他間充質(zhì)腫瘤相鑒別，在MRI檢查中這種表現(xiàn)更為敏感[12]。另外MRI還可準(zhǔn)確顯示腫瘤從會陰到骨盆的延伸，評估腫瘤在盆腔器官中的浸潤程度，提高術(shù)前準(zhǔn)備并規(guī)劃手術(shù)路線。因此相對于超聲和CT而言，MRI檢查對該病更具診斷價值及治療指導(dǎo)意義。

1.3 腫瘤活檢以及細(xì)針穿刺細(xì)胞學(xué)檢查 對于表淺的腫物，可直接行腫瘤活檢來判斷腫物的性質(zhì)；對于較深處的腫物，可行細(xì)針穿刺細(xì)胞學(xué)檢查輔助診斷[7]。值得注意的是，穿刺過程需避開血管豐富的區(qū)域，以免出血阻礙腫瘤細(xì)胞的發(fā)現(xiàn)。穿刺應(yīng)在多個方向上進(jìn)行，以盡可能多地抽吸腫瘤細(xì)胞，提高檢出率。AAM的診斷最終依賴于術(shù)后標(biāo)本的組織病理學(xué)檢查。

2 AAM的治療

2.1 手術(shù)治療 手術(shù)切除是目前治療AAM原發(fā)和復(fù)發(fā)病例的最主要方法。理想的AAM治療結(jié)局是在生殖器解剖和盆腔器官功能未嚴(yán)重受損的前提下實現(xiàn)腫瘤的完全切除。一些學(xué)者認(rèn)為，具有陰性邊緣的廣泛切除術(shù)可以減少術(shù)后復(fù)發(fā)率[13]。然而，徹底的根治手術(shù)通常具有極大的挑戰(zhàn)性。首先，因為AAM的結(jié)構(gòu)與正常結(jié)締組織相似，腫瘤與周圍的軟組織混合交織，導(dǎo)致手術(shù)無法切凈。其次，AAM體積較大、位置較深，瘤通常位于重要結(jié)構(gòu)附近，如尿道、陰道、直腸或肛門括約肌旁，廣泛性的手術(shù)可能加重術(shù)后并發(fā)癥，如大量失血、膀胱損傷和子宮創(chuàng)面等，這也使完全切除腫物困難重重[7]。

Chan等[14]發(fā)現(xiàn)邊緣陽性患者與明確邊緣陰性患者的術(shù)后10年復(fù)發(fā)率(40% vs.50%)無統(tǒng)計學(xué)差異。由于AAM只存在局部復(fù)發(fā)并且?guī)缀鯚o轉(zhuǎn)移傾向，一旦復(fù)發(fā)，仍可再進(jìn)行二次切除。因此另一些學(xué)者認(rèn)為，當(dāng)手術(shù)并發(fā)癥的發(fā)生率極高或保留生育能力成為問題時，不完全或部分切除是可以接受的。針對AAM的手術(shù)策略，Bai等[7]和Han-Geurts等[15]提出近似的結(jié)論：對于無癥狀和穩(wěn)定的AAM可選擇等待和觀察；對于較小和淺表的腫瘤，廣泛的局部切除是首選；對于較大的深部腫瘤，但和鄰近正常組織間有明顯邊界，應(yīng)努力實現(xiàn)完全切除；對于廣泛且深入重要盆腔器官的腫瘤，完全切除不可行或有嚴(yán)重術(shù)后并發(fā)癥的，建議行不完全切除手術(shù)。

通常我們根據(jù)腫瘤的大小及浸潤位置確定手術(shù)途徑，經(jīng)會陰或陰道等微創(chuàng)途徑作為手術(shù)首選方式。而對于廣泛并且顯著高于盆底的AAM，經(jīng)陰道無法完全切除，可結(jié)合腹腔鏡或開腹手術(shù)[7]；對于延伸至腹膜后間隙的AAM，可經(jīng)骶骨入路行倒Y形切口，使得術(shù)后切口瘢痕最小并降低對臨近器官的損傷[16]；對于已擴(kuò)展到會陰區(qū)并滲入多個器官的大型AAM，腫瘤切除后可能造成深層并巨大的組織缺損，應(yīng)根據(jù)具體情況制定個性化手術(shù)方案，采納多學(xué)科意見幫助規(guī)劃手術(shù)范圍，如婦科腫瘤學(xué)、結(jié)直腸學(xué)、泌尿科學(xué)和解剖重建的整形學(xué)。在設(shè)計和操作過程中應(yīng)注重保護(hù)器官的結(jié)構(gòu)和功能，以減少長期并發(fā)癥的發(fā)病率[13]。

2.2 新興治療 即使手術(shù)完全切除腫瘤，局部復(fù)發(fā)率依然從35%到72%不等，可發(fā)生在術(shù)后的數(shù)月至數(shù)年。為降低治療后復(fù)發(fā)率，除傳統(tǒng)手術(shù)方式外，多種輔助療法逐漸興起，如激素療法、血管造影栓塞法和放射療法[17]。當(dāng)手術(shù)不可行或者手術(shù)無法完全切除時，新型療法還可作為一種替代的非侵入性的治療選擇。

2.2.1 激素療法 AAM腫瘤在妊娠期間逐漸增大，并在產(chǎn)后縮?。唤M織學(xué)上AAM中雌激素受體(ER)和孕酮受體(PR)的強(qiáng)陽性表達(dá)，都證明了腫瘤的激素依賴性[18]。促性腺激素釋放激素激動劑(GnRHa)抑制激素療法可用于治療絕經(jīng)前期女性AAM患者，其原理為GnRHa與內(nèi)源性GnRH具有相同的聯(lián)絡(luò)受體位點，但相比之下GnRHa具有更高的親和力和抑制作用，進(jìn)一步給藥導(dǎo)致垂體對GnRH的脫敏，促性腺激素[促卵泡生成素(FSH)、黃體生成素(LH)]的分泌被抑制從而誘發(fā)低雌激素狀態(tài)，故此病變縮小甚至完全消退[19]。

目前激素和手術(shù)的聯(lián)合療法被廣泛應(yīng)用。首先，激素療法可作為術(shù)前的新輔助治療手段，用于術(shù)前縮小病變及根治性手術(shù)范圍，這有利于腫瘤的移除，減少手術(shù)帶來的并發(fā)癥。再者，激素可用于治療術(shù)后輕微殘留或復(fù)發(fā)的患者，避免再次手術(shù)的風(fēng)險，同時降低腫瘤復(fù)發(fā)率[8,19]。Fine等[20]是第一個使用GnRHa治療AAM復(fù)發(fā)的團(tuán)隊，他們將GnRHa作用于兩次手術(shù)后第二次復(fù)發(fā)的AAM，經(jīng)過3個月的治療后患者腫瘤完全緩解。McCluggage等[21]用GnRHa治療復(fù)發(fā)型AAM 8個月后患者腫瘤消退，并在1年隨訪時間內(nèi)沒有復(fù)發(fā)跡象。

絕經(jīng)后婦女可采用芳香酶抑制劑替代GnRHa治療。Giles等[22]對1例78歲的絕經(jīng)后女性患者術(shù)前使用芳香酶抑制劑來減小腫瘤大小，因該女性患者具有強(qiáng)陽性ER和PR，芳香酶抑制劑可阻止雄激素轉(zhuǎn)化為雌激素并降低體內(nèi)雌激素水平，這提供了一種可能的方法來減小絕經(jīng)后患者的手術(shù)切除范圍以及降低術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)病率。然而應(yīng)用芳香酶抑制劑可繼發(fā)疲勞和體質(zhì)量增加等不良反應(yīng)。

考慮到有些AAM無ER和PR的陽性表達(dá)，或者AAM的ER和PR狀態(tài)可能并不是普遍強(qiáng)陽性，腫瘤對GnRHa存在不同程度的反應(yīng)，因此運用激素類藥物輔助治療前要明確藥物的適用范圍。Schwartz等[23]基于腫瘤的ER/PR水平，MRI成像的疾病程度和患者的絕經(jīng)狀態(tài)三個方面，提出了AAM女性患者的治療策略：ER-/PR-患者，應(yīng)盡早行手術(shù)治療。ER+/PR+的絕經(jīng)前女性，且基于MRI評估的腫物范圍有限，應(yīng)該進(jìn)行廣泛的局部切除。ER+/PR+的絕經(jīng)前女性，且腫物深部侵潤骨盆軟組織，可行GnRHa治療，若有效則可考慮單用激素治療實現(xiàn)腫瘤的完全消除[22]；若無效或效果甚微則應(yīng)行手術(shù)治療。若術(shù)后隨訪MRI提示殘余病灶，可繼續(xù)使用GnRHa治療。腫瘤是ER+/PR+的絕經(jīng)后女性，采用芳香酶抑制劑代替GnRHa治療。

目前激素治療面臨的主要問題與治療持續(xù)時間有關(guān)。Shinohara等[24]描述了1例復(fù)發(fā)型AAM的激素治療，在手術(shù)切除腫物后進(jìn)行12個月的GnRHa治療，治療過程中腫物沒有復(fù)發(fā)跡象，然而在停止治療后3個月，腫瘤再次復(fù)發(fā)，通過額外3個月的激素治療成功治愈復(fù)發(fā)腫物。研究表明，過早中止治療可導(dǎo)致腫瘤進(jìn)展并迅速復(fù)發(fā)，也證明了激素治療對這種局部侵襲性病變的直接反應(yīng)和開/關(guān)效應(yīng)。目前研究尚未闡明以下問題：多長時間的激素治療能使AAM永久性消退；在停止治療后是否會不可避免地出現(xiàn)AAM再生；長期使用這種藥物是否產(chǎn)生抗藥性；長期激素治療導(dǎo)致的不良反應(yīng)如避孕、更年期癥狀和骨質(zhì)流失該如何避免等[25]。因此，激素治療的選擇及最佳治療持續(xù)時間需要未來更多的研究和長期隨訪。

2.2.2 血管造影栓塞法 當(dāng)預(yù)期廣泛性手術(shù)可能導(dǎo)致嚴(yán)重并發(fā)癥或需要保留生育力時，可考慮術(shù)前行血管造影和栓塞術(shù)。血管造影有助于在術(shù)前評估手術(shù)風(fēng)險，決定手術(shù)方案[26]。由于AAM的血流供應(yīng)豐富且侵入范圍廣，手術(shù)范圍的相應(yīng)增加可能導(dǎo)致術(shù)中大量失血。血管栓塞術(shù)可減少腫瘤血供，使腫瘤縮小從而便于切除，還可使腫瘤與周圍環(huán)境區(qū)分開，降低手術(shù)難度并減少術(shù)中出血。由于腫瘤血供可能來源于多動脈，停止治療后腫瘤中替代血供的迅速發(fā)展導(dǎo)致腫瘤很快復(fù)發(fā)。因此單用血管造影和栓塞術(shù)治愈腫瘤是困難的，此法多用于手術(shù)的輔助治療[15,17]。

2.2.3 放射治療 研究表明，放射治療可用于反復(fù)復(fù)發(fā)或無法耐受根治性手術(shù)且對激素治療或栓塞無反應(yīng)的病例。Bhandari等[27]對1例74歲無法手術(shù)的AAM女性進(jìn)行放射治療，治療后1年，腫瘤完全消退。Han-Geurts等[15]對2例切緣陽性患者進(jìn)行放射治療，術(shù)后7～8年隨訪期間未見復(fù)發(fā)。Rhomberg等[28]報道1例因AAM行多次下肢手術(shù)的男性患者，最后一次姑息性手術(shù)后，給予患者總劑量為56 Gy的放射治療，隨訪2年未見復(fù)發(fā)。

目前放射治療AAM的報道很少，尚無文獻(xiàn)證明輔助放療會降低腫瘤復(fù)發(fā)率，并且考慮到患者的年齡、生育能力，以及輻射誘發(fā)肉瘤的可能性，必須謹(jǐn)慎使用[29]。輔助放療對原發(fā)病切除后邊緣陽性患者的作用尚存在爭議，因為積極治療可能誘導(dǎo)不必要的并發(fā)癥，如纖維化、輕癱、水腫、骨折和繼發(fā)性惡性腫瘤[30]。因AAM有絲分裂活性低，輔助化療幾乎沒有使用。

由于AAM生物學(xué)行為的不可預(yù)測性，一些學(xué)者建議將AAM歸類為中度惡性腫瘤。特征性的影像學(xué)表現(xiàn)、腫瘤活檢及細(xì)針穿刺細(xì)胞學(xué)檢查有助于AAM診斷。目前為止，AAM采用手術(shù)為主，激素療法、血管造影栓塞法和放射療法為輔的治療方案來有效降低該病的復(fù)發(fā)率。雖然AAM的轉(zhuǎn)移少見，但由于其高復(fù)發(fā)率，患者治療后需要長期密切的隨訪，以監(jiān)測疾病的復(fù)發(fā)和治療可能產(chǎn)生的不良反應(yīng)。定期MRI和盆腔檢查是早期發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)病變的重要監(jiān)測指標(biāo)。