諶琴， 章俊， 謝亞敏

手術(shù)聯(lián)合術(shù)后輔助化療及放療是乳腺癌治療的標準方案。輔助化療方案以表阿霉素及紫杉醇聯(lián)合方案為主[1]。常用的有EC-T、TEC及ET方案，三者化療3、4級不良反應(yīng)發(fā)生率無差異，EC-T方案療效明顯優(yōu)于TEC、ET方案[2-4]。由于EC-T方案每個周期需要21 d，共8個周期，加上患者術(shù)后恢復(fù)時間，完成化療療程往往超過6個月。而指南推薦乳腺癌手術(shù)結(jié)束后6個月內(nèi)接受放療。EC-T方案聯(lián)合放療，手術(shù)到放療間隔時間(surgery to radiotherapy interval，SRI)超過6個月是否對患者遠期預(yù)后造成影響尚不明確，且尚無類似報道。本研究回顧分析乳腺癌術(shù)后接受EC-T方案聯(lián)合放療對預(yù)后的影響，為臨床制定治療方案提供依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選擇蕪湖市第二人民醫(yī)院2015年1月至2018年3月收治的乳腺癌患者。入組標準：①病理證實為乳腺浸潤性導(dǎo)管癌，接受乳腺癌改良根治術(shù)；②單側(cè)病灶；③有放療指針，腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或三陰性乳腺浸潤性癌或表皮生長因子受體(Her-2)陽性；④年齡>20歲的女性；⑤術(shù)后接受EC-T化療序貫放療者；⑥臨床及隨訪資料完整。排除標準：①隱匿性乳腺癌；②合并其他系統(tǒng)腫瘤；③合并精神疾病、自身免疫性疾病、嚴重內(nèi)科疾病者。共80例入組，患者年齡25～78歲，平均(50.7±7.7)歲；有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移50例；Luminal B型23例，ERBB2+型27例，Basal-like型30例。按SRI分為兩組，A組(SRI≤6個月)31例和B組(6個月

1.2 方法

1.2.1 治療方法 入院后均接受乳腺癌改良根治術(shù)，有腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者接受腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)，術(shù)后接受EC-T方案化療：4個周期的表柔比星(浙江海正輝瑞制藥有限公司，國藥準字H19990280)900 mg/m2，或多柔比星(浙江海正輝瑞制藥有限公司，國藥準字H33021980)600 mg/m2靜脈滴注，環(huán)磷酰胺(江蘇盛迪醫(yī)藥有限公司，國藥準字H32020857)600 mg/m2靜脈滴注，第1天，21 d為1個周期，再給予4個周期的多西他賽(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準字H20020543)單藥80～100 mg/m2靜脈滴注，第1天，21 d為1個周期?；熀筮M行放療，采用三維適形放療，放療區(qū)域為胸壁及同側(cè)鎖骨上區(qū)，放療劑量50 Gy。雌/孕激素受體陽性接受內(nèi)分泌治療，Her-2陽性接受靶向治療(注射用曲妥珠單抗)。

1.2.2 隨訪 隨訪截至2020年1月或患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移。術(shù)后前2年每3個月進行1次門診復(fù)查，2年后每6個月進行1次門診隨訪。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

用SPSS 25.0軟件進行數(shù)據(jù)分析。計數(shù)資料以例(%)表示，用χ2檢驗或Fisher確切概率法行組間比較；以Kaplan-Meier法繪制患者生存曲線，以Log-rank檢驗比較生存差異；多因素Cox比例風(fēng)險模型觀察PFS的獨立影響因素；P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料比較

兩組患者年齡、月經(jīng)狀態(tài)、腫瘤大小、靶向治療、腫瘤數(shù)量、分子分型、淋巴結(jié)分期、化療期間3～4級不良反應(yīng)發(fā)生情況、放療并發(fā)癥差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組患者一般資料比較 [例(%)]

2.2 兩組預(yù)后比較

2.2.1 患者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率 兩組患者術(shù)后2年復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移率差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

表2 兩組復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移情況對比 [例(%)]

2.2.2 無進展生存期 (progression-free survival, PFS) 術(shù)后隨訪24～48個月，平均隨訪時間(33.6±3.9)個月。Kaplan-Meier法并Log-rank檢驗比較生存差異，結(jié)果顯示，兩組患者累積無進展生存率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.369，P=0.544)，見圖1。

圖1 兩組患者Kaplan-Meier生存曲線比較

2.2.3 患者PFS單、多因素Cox回歸分析 將年齡、月經(jīng)狀態(tài)、腫瘤大小、靶向治療、腫瘤數(shù)量、分子分型、淋巴結(jié)分期、化療不良反應(yīng)、放療并發(fā)癥、開始放療時間作為自變量，將進展或生存分別作為因變量進行單、多因素Cox比例風(fēng)險模型分析，結(jié)果顯示，分子分型、腫瘤大小、淋巴結(jié)分期是PFS的獨立影響因素(P<0.05)，見表3、表4。放療開始時間不是患者PFS的影響因素(P>0.05)。

表3 乳腺癌患者PFS的單因素Cox回歸分析

表4 乳腺癌患者PFS的多因素Cox回歸分析

3 討論

我國乳腺癌發(fā)病率及死亡率呈現(xiàn)高速增長及年輕化趨勢[5-6]。乳腺癌手術(shù)聯(lián)合放化療是NCCN指南推薦的標準方案[1]。EC-T方案是臨床上較常選擇的方案，化療藥物包括環(huán)磷酰胺、表阿霉素及多西他賽，其中環(huán)磷酰胺具有廣譜抗瘤性，對實體瘤療效較好；表阿霉素屬于抗生素類抗腫瘤藥，可直接嵌入DNA核堿對之間，阻止mRNA的形成，干擾轉(zhuǎn)錄，抑制腫瘤細胞DNA和RNA的合成；多西他賽可抑制微管蛋白解聚，增強其聚合作用，形成穩(wěn)定的非功能性微管束，從而破壞腫瘤細胞的有絲分裂。三者聯(lián)合序貫8個周期，增加了給藥頻率，符合腫瘤細胞的生長曲線動力學(xué)模型特點，具有更好的腫瘤細胞殺滅效果，可以減少腫瘤細胞播散，降低臨床分期[6]。

EC-T方案化療周期較長，臨床上開始放療時還需要評估患者術(shù)后恢復(fù)情況及耐受力，切口愈合不良、存在手術(shù)并發(fā)癥及老年基礎(chǔ)疾病較多患者開始放療時間需適當延后[7]。傳統(tǒng)的輔助放療時間是術(shù)后輔助化療結(jié)束后2～6周開始，一方面可降低同步放化療產(chǎn)生的骨髓抑制和免疫抑制作用；另一方面可控制腫瘤的原位復(fù)發(fā)。目前NCCN指南推薦輔助放療時間為術(shù)后6個月內(nèi)。有研究認為，開始放療時間越早，患者預(yù)后越好[8-9]，但上述研究并未包含EC-T方案。Caponio等[10]研究分析615例早期乳腺癌開始放療時間對患者局部復(fù)發(fā)及遠處轉(zhuǎn)移的影響，發(fā)現(xiàn)術(shù)后放療時間與局部復(fù)發(fā)或遠處轉(zhuǎn)移風(fēng)險間不存在相關(guān)性。Zhang等[11]也證實乳房切除后的放療啟動時間延遲不會增加局部復(fù)發(fā)、遠處轉(zhuǎn)移和死亡的風(fēng)險。本研究對比了不同放療開始時間(6個月內(nèi)和6個月后8個月內(nèi))的兩組患者，結(jié)果顯示兩組患者化療不良反應(yīng)發(fā)生率及并發(fā)癥發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。預(yù)后分析顯示，兩組患者2年復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移率差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，單、多因素Cox比例風(fēng)險模型分析放療開始時間不是患者PFS的影響因素(P>0.05)。腫瘤轉(zhuǎn)移是指腫瘤細胞自原發(fā)位置脫離，進入周圍基質(zhì)，然后經(jīng)血液或淋巴粘附在內(nèi)皮細胞壁，向血管外及遠處組織浸潤，存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤臨床分期高的患者更易發(fā)生進展和轉(zhuǎn)移[12-15]。本研究顯示，分子分型、腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是PFS的獨立影響因素，Basal-like乳腺癌、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤體積較大患者更易發(fā)生腫瘤進展。

綜上所述，對于乳腺癌術(shù)后接受EC-T方案化療的患者，術(shù)后放療在超過6個月但在8個月內(nèi)進行，不影響患者的遠期生存率。