劉啟家 盧楚湘 姜寅瑞 陳瀟雅 馮昱寧

摘要：經(jīng)20世紀50年代起，其中經(jīng)流行病學、臨床研究以及多種醫(yī)學研究顯示，腸溶阿司匹林在消化道腫瘤的預防中具有重要作用。長期服用腸溶阿司匹林能夠有效降低相關胃癌、結腸癌等發(fā)生率，能夠有效改善患者預后同時延緩病情進展。其中阿司匹林作用和服用劑量、時間以及相關腫瘤病理類型具有一定關系。

關鍵詞：阿司匹林;氯吡格雷;血小板抵抗;研究進展

Abstract： Since the 1950s， epidemiological， clinical studies， and various medical studies have shown that enteric-coated aspirin plays an important role in the prevention of gastrointestinal cancer. Long-term use of enteric-coated aspirin can effectively reduce the incidence of relevant gastric cancer， colon cancer， etc.， improve the prognosis of patients and delay the progress of the disease. Among them， the effect of aspirin has a certain relationship with the dose， time and related tumor pathological types.

Keywords： Aspirin; clopidogrel; platelet resistance; research progress

一、前言

胃腸腫瘤發(fā)生于消化道，其中當前的主要癌癥致死性疾病主要包括多種，其中包含食管、胃等惡性腫瘤，在目前來說對社會具有一定負擔。經(jīng)臨床表明，其中2015年經(jīng)計算新增病例數(shù)為429萬[1]，其中食管癌、胃癌及結腸癌病例在逐漸增加。在目前來說進行消化道腫瘤的預防具有一定意義。

二、胃腸道腫瘤的化學預防

作為當前的一個復雜過程，其中胃腸道腫瘤的形成主要包含以下幾個方面：第一，致癌物活化。第二，DNA形成以及持續(xù)炎癥。除此之外，其中受氧化應激反應的影響，由于其受細胞生長抑制、增殖信號、死亡血管生成以及重編能量代謝和免疫逃避等。在1976年部分學者提出化學預防的概念，即通過采用合成天然或生物藥制劑來阻止或逆轉病變腫瘤的進展，對于這些腫瘤其形成以及轉移過程進行了有效預防。通過研究發(fā)現(xiàn)，這些藥物一般情況下作用于一個或多個分子靶細胞，例如進行信號通路傳導、DNA修復和致癌物代謝等。胃腸道腫瘤從癌前病變進展到侵襲性癌癥，其在轉移潛伏期對于化學預防也提供了一定的可能性。

三、阿司匹林作用機制研究

在目前來說阿司匹林作為一種抑制劑，其為非選擇COX抑制劑，其也是乙?；疌OX絲氨酸，并帶有不可逆的進行活性酶的抑制。在當前來說，其中誘導型同工酶COX-2作為一種酶在誘發(fā)機制中具有重要作用。在大多數(shù)組織中不能進行完全檢測，同時目前結直腸癌患者中出現(xiàn)腫瘤增加態(tài)勢。在目前阿司匹林發(fā)揮作用主要是通過COX-2抑制發(fā)揮作用。藥物通過進行酶的抑制，能夠促進藥理作用的發(fā)揮，同時血小板上的環(huán)氧化酶能夠產(chǎn)生相關作用，使其生成前列腺素病，刺激血小板聚集生成血栓素A2從而誘發(fā)血栓。阿司匹林一定程度上通過阻止花生四烯酸轉化成其他物質，例如前列腺素H2有利于防止相關腫瘤細胞的形成。在肝臟內(nèi)通過進行活性代謝物質的轉化，同時具有不可逆阻斷血小板表面受體作用。在與受體聯(lián)合的血小板蛋白IIb，其原結合位點不能暴露，間接抑制了纖維蛋白原與糖蛋白受體的結合。阿司匹林通過進行血小板纖維蛋白原的抑制，通過特異性干擾ADP介導血小板活化，兩者雙重作用下能夠具有協(xié)同作用。

（一）阿司匹林抵抗研究現(xiàn)狀

在目前來說阿司匹林抵抗原因較為復雜，涉及藥理以及遺傳等多個方面，能夠在直接或間接使血小板的功能受到影響。從遺傳學看，阿司匹林和基因多態(tài)性關系較為密切。其中阿司匹林抗血小板機制主要通過絲氨酸產(chǎn)生不可逆乙?；谧钄郥XA2形成后能夠影響阿司匹林的作用，進而部分患者對阿司匹林出現(xiàn)抵抗。近年來通過研究發(fā)現(xiàn)，血小板對阿司匹林具有相關敏感關系，同時小劑量阿司匹林能夠有效持續(xù)抑制血小板。除此之外阿司匹林抵抗和血小板受體復合物多態(tài)性有關，同時血小板表面G蛋白P2Y受體亞型基因多態(tài)性在目前來看也受到逐漸關注，綜合相關研究因素并未考慮方法學上的差異。從藥理學角度看，阿司匹林通過借到血小板聚集起凝血酶膠原的導致小板抵抗。從臨床角度看，由于藥物之間相互作用，因此腫瘤發(fā)生率明顯升高，非淄體抗炎藥對阿司匹林也存在一定的爭議，療效將會影響阿司匹林的效果。通過相關研究發(fā)現(xiàn)，由于腸道處于酸性環(huán)境，腸溶性阿司匹林相比常規(guī)阿司匹林藥物吸收較差。

（二）抗血小板藥物抵抗對策

在當前來看阿司匹林作為常用藥物，在進行抗血小板治療時，臨床醫(yī)生能夠確保患者依從性，在藥物劑量增加時毒副作用出現(xiàn)明顯增加。通過相關研究表明，氯吡格雷增加時將會減少阿司匹林抵抗，同時阿司匹林抗血小板能夠有效抑制其他物質的活性，提高阿司匹林劑量其風險也相對之前具有明顯增高，應用其他藥物進行抵抗發(fā)生重要作用，然后其他抗血小板藥物受體拮抗劑能夠有效減少血小板活性，同時減少抵抗。

四、阿司匹林

（一）預防胃腸道腫瘤的流行病學研究

在目前阿司匹林的作用包含三種，第一，解熱。第二，鎮(zhèn)痛。第三，抗炎[2]。經(jīng)相關報道表明，在1971年患者的報道中其阿司匹林具有一定的抗癌作用。經(jīng)臨床研究報道，目前胃腸道腫瘤發(fā)展中，阿司匹林的抗炎及抗血小板等能夠有效延緩其發(fā)展進程，并有效促進患者生存期的延長，促進胃腸道患者中生存質量的提升。經(jīng)過相關研究認為，部分患者中結腸患者在未使用阿司匹林的過程中，其中有效提升其生存率。主要方式即為兩種：第一種為COX，第二種為COX-2。對于這兩種非依賴方式來說，其經(jīng)報道表明血小板具有一定作用，在抑制細胞轉移的過程下其具有一定效果。通過抑制cox活性來抑制血小板的異?；罨途奂l(fā)揮抑制細胞轉移的作用，其中約有一成到兩成患者中結腸直腸癌存在基因變異等現(xiàn)象，通過進行COX活性的增強，在前列腺合成下發(fā)揮細胞增殖作用。對于基因和陽性結腸直腸癌患者中，阿司匹林能夠提高患者生存率，同時結腸直腸癌中使用阿司匹林能夠抑制cox和性病預防結直腸癌的作用。在目前來說，阿司匹林能夠降低胃腸道惡性腫瘤的發(fā)展進程，降低發(fā)生率，有效延長患者的生存時間[3]。

其中服用劑量對于消化道腫瘤具有一定影響。經(jīng)相關學者研究表明，規(guī)律服用腸溶阿司匹林患者其中約有51%，腸溶阿司匹林患者中服用時長為1年以上的患者占據(jù)30%[4]。結果表明，規(guī)律性的服用腸溶阿司匹林能夠降低遠端胃癌風險，同時其只限于腸型遠端胃腺癌。通過研究顯示，腸癌阿司匹林能夠有效降低術后發(fā)生率。在連續(xù)5年應用大劑量腸溶阿司匹林（≥500mg/d）等進行血管疾病的預防重，其病死率呈明顯下降態(tài)勢[5]。

（二）阿司匹林抵抗機制類型研究

1. 遺傳因素

阿司匹林抵抗可能的機制遺傳因素其中包括基因受體、基因以及多態(tài)性，通過進行相關研究，部分學者認為基因多態(tài)性對花生四烯酸誘導的血小板聚集和血栓形成具有一定影響，由于其不同反應導致COX-1基因的差異，在凝血酶生成增加血小板激活以及纖維蛋白原結合的同時，說明這種遺傳多態(tài)性和需要血小板增加以及對血小板抑制有關單核苷酸c與阿司匹林抵抗機制有關。

2. 患者依從性較差

患者依從性差代謝率高，在當前來看阿司匹林能夠預防不良事件發(fā)生和減少等，在目前較不明確。通過研究發(fā)現(xiàn)腫瘤患者中口服阿司匹林患者不良事件概率相對較低，同時阿司匹林迅速水解在有效預防血栓的同時，其也是阿司匹林抵抗的主要原因之一。除了依賴還包括時間依賴延長，阿司匹林治療一定程度上會降低血小板對阿司匹林的敏感性。

（三）相關途徑研究

第一，細胞內(nèi)信號轉導途徑途徑。在目前來說其基因結合因子參與相關炎癥反應。在靜止期細胞中，蛋白二聚體能夠和特異性抑制蛋白集合，并存在于細胞質中。在細胞受病毒等刺激下，能夠進行基因轉錄的調節(jié)并有效抑制腫瘤細胞凋亡。一氧化氮-腸溶阿司匹林能夠有效降低蛋白水平并有效誘導細胞凋亡[6]。在目前來說其具有一定的參考和研究價值。

五、他汀類藥物

他汀類藥物具有預防心血管的功能，其在進行催化的過程中作為一種重要中間體是合成膽固醇以及相關物質的前提。腫瘤抑制因子p53能夠調節(jié)下游靶基因的轉錄并參與細胞調控和細胞凋亡等重要生物學功能[7]。在使正常細胞活性喪失的同時將會引發(fā)細胞增殖，他汀類藥物能通過羥甲戊酸生物合成途徑，發(fā)揮抑制細胞增殖的作用，其中胰島素樣生長因子在胃腸道惡性腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中具有重要的作用。

六、結束語

在目前來說，對于胃腸道腫瘤的發(fā)生及預防的同時對其進行了有效探究，其胃腸道腫瘤藥物即為半合成藥物，在臨床中顯示了一定的效果，但無完全長期效果。通過研究表明阿司匹林他汀類藥物以及二甲雙胍等，能夠有效減緩胃腸道腫瘤的發(fā)展，并取得良好的預防效果。

參考文獻：

[1] 劉珣，周麗雅.阿司匹林抗消化道腫瘤作用研究進展[J].中國實用內(nèi)科雜志， 2011，31（08）：651-653.

[2] 陳召紅，薛蘭.腸溶阿司匹林防治消化道腫瘤研究進展[J].人民軍醫(yī)， 2013，56（03）：354-355+364.

[3] 丁江華，龔升平，左新年.阿司匹林在消化道腫瘤中化學預防與化療增效作用的研究進展[J].解放軍醫(yī)藥雜志， 2016，28（06）：49-52.

[4] 趙超，王寒，鄭龍.阿司匹林與消化道腫瘤關系的發(fā)現(xiàn)及研究進展[J].河北醫(yī)科大學學報， 2018，39（09）：1091-1095.

[5] 馬麗麗，趙麗萍.阿司匹林應用于腫瘤患者的研究進展[J].中國全科醫(yī)學， 2013，16（36）：3522-3525.

[6] 許婷，王晰程.阿司匹林防治結直腸癌的研究進展[J].癌癥進展， 2019，17（19）：2246-2249+2305.

[7]劉升云.阿司匹林和NS-398對胃癌SGC7901細胞增殖和血管生成相關因素的體內(nèi)、外實驗研究[D].鄭州大學， 2004.