丁韓夢(mèng) 牛林徽 毛姍

摘 要：目的：評(píng)價(jià)門冬胰島素聯(lián)合維生素D治療妊娠糖尿?。℅DM）的有效性和安全性，為臨床選擇用藥提供循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。方法：通過檢索中英文醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCTs），檢索時(shí)間自建庫以來到2020年4月。由2名研究者進(jìn)行文獻(xiàn)篩選，對(duì)符合標(biāo)準(zhǔn)的研究進(jìn)行評(píng)價(jià)分析。結(jié)果：研究最終納入11篇RCT，共納入1 084例患者。在臨床有效率[RR=1.18，95% CI（0.87，1.60），P=0.29 ]、空腹血糖（FPG）[MD=-1.00，95% CI（-1.35，-0.66），P<0.000 01]、餐后2h血糖（2h-PBG）[MD=-1.64，95% CI（-2.18，-1.09），P<0.000 01]、糖化血紅蛋白（HbA1c）[MD=-1.49，95% CI（-1.96，-1.02），P<0.000 01]，觀察組治療效果要優(yōu)于對(duì)照組。不良反應(yīng)發(fā)生率方面，觀察組明顯低于對(duì)照組發(fā)生率[RR=0.36，95% CI（0.27，0.48），P<0.000 01]。結(jié)論：門冬胰島素聯(lián)合維生素D 在有效率、血糖相關(guān)指標(biāo)、不良反應(yīng)發(fā)生率等方面具有顯著的效果。由于納入的文獻(xiàn)質(zhì)量較低、樣本數(shù)據(jù)較少，還需更大樣本量、質(zhì)量高的隨機(jī)對(duì)照雙盲試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。

關(guān)鍵詞：門冬胰島素;維生素D;妊娠期糖尿病

門冬胰島素是當(dāng)前安全性較高且不會(huì)對(duì)胎兒發(fā)育造成影響的胰島素類藥物，但單獨(dú)使用療效不佳，會(huì)出現(xiàn)胰島素抵抗等問題[1-3]。近年來研究發(fā)現(xiàn)，維生素D具有胰島素保護(hù)功能，維持體內(nèi)糖代謝及胰島素分泌所需物質(zhì)，提高胰島素敏感性[4-5]。臨床將門冬胰島素聯(lián)合維生素D用于治療妊娠糖尿?。℅DM），研究證明，門冬胰島素聯(lián)合維生素D具有協(xié)同治療作用，但結(jié)論仍存在爭議。本研究對(duì)門冬胰島素聯(lián)合維生素D治療GDM進(jìn)行Meta分析，為臨床用藥提供循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入文獻(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)

（1）研究類型為國內(nèi)外發(fā)表RCTs，語言為中、英文;（2）研究對(duì)象為經(jīng)飲食或運(yùn)動(dòng)治療后仍不能控制血糖，符合GDM診斷標(biāo)準(zhǔn);（3）干預(yù)措施采用門冬胰島素聯(lián)合維生素D，對(duì)照組單獨(dú)使用門冬胰島素或維生素D;（4）結(jié)局指標(biāo)為臨床有效率、FPG、2h-PBG、HbA1c、不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.2 排除文獻(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)

（1）非RCT;（2）兩組治療措施不符合納入標(biāo)準(zhǔn);（3）數(shù)據(jù)不完整、無明確診斷;（4）排除患有慢性代謝綜合征、藥物過敏、精神錯(cuò)亂等患者。

1.3 文獻(xiàn)檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索 PubMed、中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方、維普數(shù)據(jù)庫，檢索時(shí)限為建庫起至 2020年4月。中文檢索詞為“門冬胰島素”“維生素D”“妊娠期糖尿病”。英文檢索詞為“Men Dong insulin”“vitamin D”“gestational diabetes mellitus”。手工檢索盡可能全面收集所有文獻(xiàn)。

1.3.1 文獻(xiàn)篩選、資料提取與質(zhì)量評(píng)估 由2名研究者按照納入標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選和質(zhì)量評(píng)價(jià)，進(jìn)行交叉核對(duì)。如遇到分歧由第3位研究者判斷。按納入標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行資料提取和分析。根據(jù)Cochrane Critical質(zhì)量評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)：（1）隨機(jī)序列的產(chǎn)生;（2）分配隱藏;（3）參與者和實(shí)施者實(shí)施盲法;（4）結(jié)局評(píng)價(jià)實(shí)施盲法;（5）結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)不完整;（6）選擇性發(fā)表;（7）其他偏倚，對(duì)文獻(xiàn)的每個(gè)指標(biāo)給出“高風(fēng)險(xiǎn)”“低風(fēng)險(xiǎn)”“不清楚”判定。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法

使用Rev Man 5.3軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，危險(xiǎn)度（RR）表示二分量，均數(shù)差（MD）表示連續(xù)性變量，二者用95%CI置信區(qū)間進(jìn)行分析，P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。異質(zhì)性檢驗(yàn)用χ2檢驗(yàn)，若I2<50%、P>0.10，用固定效應(yīng)模型;I2≥50%、P<0.10，用隨機(jī)效應(yīng)模型。當(dāng)I2≥50%存在較大異質(zhì)性，需進(jìn)行敏感性分析。某結(jié)局指標(biāo)納入文獻(xiàn)≥10篇，用漏斗圖來表示發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果與分析

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

文章初步檢索1 484篇文獻(xiàn)，包括PubMed數(shù)據(jù)庫檢索的5篇相關(guān)文獻(xiàn)，但不符合納入標(biāo)準(zhǔn)，因此，最終納入11篇[6-16]中文RCTs（圖1）。所納入文獻(xiàn)年限范圍為2012—2020年，共納入1 084例患者，觀察組547例、對(duì)照組537例。3項(xiàng)[7，12，14]研究臨床有效率、9項(xiàng)[6，8-11，13-16]研究空腹血糖（FPG）指標(biāo)、8項(xiàng)[8-11，13-16]研究餐后2h血糖（2h-PBG）指標(biāo)、4項(xiàng)[6，9，13，15]研究糖化血紅蛋白（HbA1c）指標(biāo)、10項(xiàng)[6-11，13-16]研究分析不良反應(yīng)發(fā)生率（表1）。

2.2 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)與資料提取

納入研究[6-16]均采用隨機(jī)分組，僅1項(xiàng)[7]為隨機(jī)數(shù)字分組法，所有研究是否使用雙盲法和分配隱藏情況不詳，未發(fā)現(xiàn)選擇性發(fā)表和其他偏倚問題，其中1項(xiàng)[12]未按照實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)報(bào)告所有數(shù)據(jù)，評(píng)為高風(fēng)險(xiǎn)（圖2）。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 臨床有效率 3篇[7，12，14]研究臨床有效率，總共納入170例，觀察組、對(duì)照組各85例。異質(zhì)性為I2=90%、P<0.000 1，使用隨機(jī)效應(yīng)模型（I2≥50%）。圖3結(jié)果顯示，兩組臨床有效率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.18，95%CI（0.87，1.60），P=0.29]，但觀察組的治療率為96.5%、對(duì)照組為81.2%，表明門冬胰島素聯(lián)合維生素D的治療要優(yōu)于單獨(dú)使用胰島素的療效。

2.3.2 空腹血糖（FPG） 9篇[6，8-11，13-16]研究評(píng)價(jià)FPG，總共納入904例，其中觀察組457例、對(duì)照組447例。異質(zhì)性為I2=91%、P<0.000 01，使用隨機(jī)效應(yīng)模型。圖4結(jié)果顯示，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 [MD=-1.00，95%CI（-1.35，-0.66），P<0.000 01]，表明觀察組治療FPG的效果要優(yōu)于對(duì)照組。

2.3.3 餐后2h血糖（2h-PBG） 8篇[8-11，13-16]研究2h-PBG，總共納入780例，其中觀察組395例、對(duì)照組385例。異質(zhì)性為I2 =94%、P<0.000 01，用隨機(jī)效應(yīng)模型。圖5結(jié)果顯示，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-1.64，95%CI（-2.18，-1.09 ），P<0.000 01 ]，表明觀察組治療2h-PBG的效果要優(yōu)于對(duì)照組。

2.3.4 糖化血紅蛋白（HbA1c） 4篇[6，9，13，15]研究HbA1c，總共納入355例，其中觀察組179例、對(duì)照組176例。異質(zhì)性為I2 =78%、P=0.004，用隨機(jī)效應(yīng)模型。圖6結(jié)果顯示，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-1.49，95%CI（-1.96，-1.02）、P<0.000 01 ]，表明觀察組治療HbA1c要優(yōu)于對(duì)照組。

2.4 不良反應(yīng)發(fā)生率

10項(xiàng)[6-11，13-16]研究對(duì)不良反應(yīng)發(fā)生率進(jìn)行評(píng)價(jià)，總共納入974例，其中觀察組492例、對(duì)照組482例。觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率為9.96%，對(duì)照組為28.2%，異質(zhì)性為I2=0%、P=0.98，使用固定效應(yīng)模型。圖7結(jié)果表明，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.36，95%CI（0.27，0.48），P<0.000 01]，表明兩藥合用能夠顯著降低不良反應(yīng)發(fā)生率。

2.5 發(fā)表偏倚與敏感性分析

2.5.1 發(fā)表偏倚分析 納入10項(xiàng)[6-11，13-16]研究不良反應(yīng)發(fā)生率進(jìn)行漏斗圖分析，圖8結(jié)果表明，漏斗圖大部分呈現(xiàn)對(duì)稱狀態(tài)，散點(diǎn)分布于95%CI區(qū)間內(nèi)。因此，存在發(fā)表偏倚的可能性較小。

2.5.2 敏感性分析 敏感性主要是針對(duì)臨床有效率[7，12，14]異質(zhì)性較大進(jìn)行的分析，將文獻(xiàn)“王曉紅2019”和“陳靜2018”逐一排除，異質(zhì)性分別為I2 = 88% 和I2 = 94%，去除“王立芳2019”，圖9結(jié)果顯示，I2 =0%、P=0.37，剔除該研究后合并結(jié)果變化較大，表明異質(zhì)性可能來源于這項(xiàng)研究，說明本研究結(jié)果不穩(wěn)定。

3 討論

雖然大部分降糖藥能有效改善血糖指標(biāo)并降低不良妊娠結(jié)果，但對(duì)胎兒安全性方面產(chǎn)生的影響尚不明確，選擇藥物需權(quán)衡利弊[17]。門冬胰島素是國家食品藥品監(jiān)督局批準(zhǔn)GDM患者使用且較為安全超短效胰島素，對(duì)胎兒的生長發(fā)育不會(huì)產(chǎn)生重大影響[18]。研究發(fā)現(xiàn)，維生素D能夠促進(jìn)胰島素的分泌、加速葡萄糖在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)，提高胰島素受體的表達(dá)和敏感性，降低血糖水平[19-20]。臨床發(fā)現(xiàn)，GDM患者體內(nèi)維生素D水平普遍低于正常水平[21]，門冬胰島素和維生素D都具有調(diào)節(jié)胰島素的作用，但當(dāng)前缺乏門冬胰島素聯(lián)合維生素D治療GDM的有效性和安全性的系統(tǒng)評(píng)價(jià)。本研究Meta分析結(jié)果顯示，門冬胰島素、維生素D聯(lián)合治療GDM臨床有效率、FPG、2h-PBG、HbA1c指標(biāo)異質(zhì)性較高，但差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能是方法學(xué)或其他原因引起異質(zhì)性較大。此類研究存在一定的局限性：（1）文獻(xiàn)數(shù)量少，樣本量小;（2）文章整體質(zhì)量水平偏低;（3）文獻(xiàn)均來自中文數(shù)據(jù)庫。因此，需設(shè)計(jì)大樣本量、高質(zhì)量的RCTs。

綜上所述，門冬胰島素聯(lián)合維生素D治療GDM不會(huì)對(duì)胎兒造成重大影響，明顯降低母嬰兒不良反應(yīng)發(fā)生率。因此，兩種藥物聯(lián)合使用治療GDM可為臨床選擇用藥提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)?！?/p>

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Abstract：Objective ? To evaluate the effectiveness and safety of GDM with insulin and vitamin D in the treatment of GDM to provide evidence-based medical reference for clinical drug selection.Method ? We searched for RCTs in a medical database in both English and Chinese.Literature was screened by 2 researchers to evaluate and analyze studies that met the criteria.Result ? A total of 11 RCTs were included in the study.In the clinical response rate，F(xiàn)PG，2h-PBG，HbA1c，the treatment effect of the observation group was better than the control group.The incidence of adverse reactions in the observation group was significantly lower than that in the control group.Conclusion ? The combination of Men Dong insulin and vitamin D had significant effects on the effective rate，blood glucose related indexes and the incidence of adverse reactions.However，due to that the low quality of the included literature and small sample data，hence，its need for further verification use to a large of sample size and high quality randomized controlled double-blind trial.

Keywords：Men Dong insulin;vitamin D;gestational diabetes mellitus（GDM）