周雅琳 劉偉 李雍 秦勇 李睿珺 陳宇涵 許雅君

摘 要：對(duì)孕期多微量營(yíng)養(yǎng)素補(bǔ)充劑對(duì)母子短期和長(zhǎng)期健康效應(yīng)的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，為改善我國(guó)孕婦微量營(yíng)養(yǎng)素缺乏的營(yíng)養(yǎng)干預(yù)措施及政策制定提供科學(xué)依據(jù)。

關(guān)鍵詞：妊娠期婦女;微量營(yíng)養(yǎng)素缺乏;多微量營(yíng)養(yǎng)素補(bǔ)充劑

妊娠期微量營(yíng)養(yǎng)素的缺乏是中低收入國(guó)家面臨的重要的公共衛(wèi)生問(wèn)題[1]，與孕婦死亡、低出生體重、早產(chǎn)等不良妊娠及出生結(jié)局有關(guān)[2-4]。在發(fā)展中國(guó)家，食物數(shù)量和膳食結(jié)構(gòu)的不合理造成微量營(yíng)養(yǎng)素?cái)z入不足，是引起孕婦微量營(yíng)養(yǎng)素缺乏的主要原因[5]。產(chǎn)前預(yù)防性地使用微量營(yíng)養(yǎng)素補(bǔ)充劑是預(yù)防孕期微量營(yíng)養(yǎng)素缺乏的經(jīng)濟(jì)有效的方式。當(dāng)前，大多數(shù)國(guó)家將葉酸和（或）鐵作為孕前和孕期營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑使用的常規(guī)推薦。由于各營(yíng)養(yǎng)素之間的相互作用，孕婦微量營(yíng)養(yǎng)素的缺乏通常不是單一的缺乏，一種微量營(yíng)養(yǎng)素缺乏往往伴隨著其他一種或多種營(yíng)養(yǎng)素的不足[6]。然而，除了葉酸和鐵劑外，孕期是否需要補(bǔ)充多微量營(yíng)養(yǎng)素補(bǔ)充劑（MMN）尚未達(dá)成共識(shí)，產(chǎn)前補(bǔ)充MMN對(duì)妊娠結(jié)局以及母子長(zhǎng)期的健康效應(yīng)尚未得出一致的結(jié)論。一項(xiàng)Meta分析結(jié)果顯示，產(chǎn)前補(bǔ)充含有鐵和葉酸的MMN可以改善某些出生結(jié)局包括減少低出生體重、小于胎齡兒的發(fā)生并有可能降低早產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)，而對(duì)死亡相關(guān)的結(jié)局指標(biāo)（死產(chǎn)、圍產(chǎn)期和新生兒死亡率）無(wú)明顯影響[7]。當(dāng)前，在中國(guó)局部地區(qū)開(kāi)展了產(chǎn)前MMN補(bǔ)充對(duì)妊娠結(jié)局影響相關(guān)的干預(yù)研究，但數(shù)量較少，研究結(jié)論也存在差異。

通過(guò)文獻(xiàn)回顧，在中國(guó)孕婦人群中開(kāi)展的有關(guān)產(chǎn)前多種微量營(yíng)養(yǎng)素補(bǔ)充劑使用對(duì)妊娠結(jié)局以及長(zhǎng)期母嬰健康的影響的研究共有13篇，包括1篇病例對(duì)照研究、1篇出生隊(duì)列研究、11篇群組隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)研究。在病例對(duì)照和出生隊(duì)列研究中，對(duì)該類人群的營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑的使用時(shí)間和劑量難以準(zhǔn)確評(píng)價(jià)，因此在本綜述中不進(jìn)行介紹。其余11篇干預(yù)研究中，對(duì)孕婦進(jìn)行MMN干預(yù)，MMN的組成有一定差異，主要有3種：（1）WHO/UNICEF/UNU推薦的包含15種礦物質(zhì)和維生素：30 mg鐵、400 μg葉酸、15.0 mg鋅、2.0 mg銅、65.0 μg硒、150.0 μg碘、800.0 μg維生素A、1.4 mg維生素B1、1.4 mg維生素B2、1.9 mg維生素B6、2.6 μg維生素B12、5.0 μg維生素 D、70.0 mg維生素C、10.0 mg維生素E、18.0 mg尼克酸;（2）Forceva （Unigreg Ltd，Morden，UK）多微量營(yíng)養(yǎng)素制劑，含有23種維生素和礦物質(zhì)：400 μg葉酸、563 IU維生素A、200 IU 維生素D、1.4 mg維生素B1、1.4 mg維生素B2、3 μg維生素B12、60 mg維生素 C、8 mg 維生素E、100 μg生物素、14 mg尼克酸、4 mg泛酸、100 mg鈣、10 mg鐵、2 mg銅、10 mg鋅、77 mg磷、30 mg鎂、3 mg錳、30 μg硒、100 μg鉬、4 mg鉀;（3）Materna/tablet（Wyeth Pharmaceutical Co.，Ltd）多微量營(yíng)養(yǎng)素補(bǔ)充劑：450 μg維生素A 、900 μg β-胡蘿卜素、25 μg維生素D、30 mg維生素E、3 mg維生素B1、3.4 mg維生素B2、10 mg維生素B6、12 μg維生素B12、100 mg維生素C、30 mg生物素、1 mg葉酸、20 mg尼克酸、10 mg泛素、150 μg碘、25 μg鉬、250 mg鈣、25 mg鋅、60 mg鐵、2.0 mg銅、250 μg鉻、5 mg錳、50 mg鎂、25 μg 硒。

研究覆蓋的地區(qū)有中國(guó)西北部陜西省2個(gè)貧困縣;西藏高海拔地區(qū)（達(dá)孜和曲水）;中國(guó)貴州、河南、湖南、吉林四省的18個(gè)縣;河北省5個(gè)農(nóng)村縣。除了河北省外，其余項(xiàng)目點(diǎn)經(jīng)濟(jì)水平較差，醫(yī)療衛(wèi)生保健服務(wù)的可及性較低。研究的目標(biāo)人群是圍孕期或孕期婦女，干預(yù)組給予MMN，對(duì)照組給予葉酸補(bǔ)充劑（FA）或鐵-葉酸復(fù)合制劑（FIA），干預(yù)方式為每天服用相應(yīng)的營(yíng)養(yǎng)素補(bǔ)充劑。觀察的結(jié)局指標(biāo)包括妊娠誘導(dǎo)的高血壓、孕晚期貧血、孕晚期血紅蛋白濃度、圍產(chǎn)期死亡、孕周、早產(chǎn)、出生體重、身長(zhǎng)、頭圍;對(duì)干預(yù)研究進(jìn)行進(jìn)一步的追蹤，探索產(chǎn)前MMN補(bǔ)充對(duì)兒童健康的長(zhǎng)期影響，長(zhǎng)期的結(jié)局指標(biāo)包括兒童身長(zhǎng)、體重、年齡別體重Z評(píng)分、年齡別身長(zhǎng)Z評(píng)分、身長(zhǎng)別體重Z評(píng)分;低體重、消瘦和生長(zhǎng)遲緩;兒童智力和精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育情況的影響等（附表）。本文對(duì)產(chǎn)前MMN補(bǔ)充對(duì)母子短期和長(zhǎng)期的健康效應(yīng)的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 妊娠并發(fā)癥

關(guān)于產(chǎn)前MMN補(bǔ)充對(duì)妊娠并發(fā)癥的影響的研究有4篇，主要涉及的結(jié)局指標(biāo)包括妊娠期高血壓疾?。℉IP）、貧血。

1.1 妊娠誘導(dǎo)的高血壓（HIP）

Chen等[8]研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)A、FIA、MMN三組中HIP發(fā)病率分別為7.1%、6.3%、6.3%;與FA組相比，F(xiàn)IA、MMN組HIP的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)雖然降低，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=0.88，95%CI：0.76，1.02）;亞組分析后，在20～24歲年齡組，與FA組相比，F(xiàn)IA組PIH的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低19%（RR=0.81，95%CI：0.67，0.96），MMN組PIH發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低17%（RR=0.83，95%CI：0.70，0.99）;與FA、FIA組相比，MMN組PIH發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)分別降低31%、29%（OR=0.69，95% CI：0.51，0.93;OR= 0.71，95% CI：0.52，0.96）。

1.2 貧血

Liu等[9]在中國(guó)河北地區(qū)5個(gè)農(nóng)村縣開(kāi)展的干預(yù)研究發(fā)現(xiàn)，與FA組相比，F(xiàn)IA、MMN組孕晚期孕婦血紅蛋白的水平增加（0.04、0.06 g/L），孕晚期孕婦貧血的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)分別降低28%、29%（RR=0.72，95%CI：0.63，0.83;RR=0.71，95%CI：0.62，0.82）。Zeng等[10]對(duì)中國(guó)陜西省2個(gè)貧困縣的孕婦干預(yù)研究發(fā)現(xiàn)，與FA組相比，F(xiàn)IA組孕晚期婦女血紅蛋白濃度增加了5.0 g/L（95%CI：2.0，8.0），MMN組（同WHO/UNICEF/UNU推薦）孕晚期婦女血紅蛋白濃度增加了6.9 g/L（95%CI：4.1，9.6）;FIA和MMN可以降低孕晚期貧血的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)（RR=0.74，95%CI：0.61，0.91;RR=0.72，95%CI：0.59，0.88），但是盡管如此，研究者發(fā)現(xiàn)在FIA、MMN組，孕晚期婦女貧血的發(fā)生率仍然超過(guò)了40%。Kang等[11]針對(duì)拉薩達(dá)孜和曲水兩地的孕婦開(kāi)展的干預(yù)研究，與FA組相比，MMN可以降低孕晚期貧血的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)（RR=0.63，95%CI：0.45，0.88），然而，兩實(shí)驗(yàn)組孕晚期婦女貧血患病率依然在70%以上。Serdula 等[12]進(jìn)一步追蹤接受干預(yù)的孕婦分娩后貧血和血紅蛋白的情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與FA相比，不論是FIA還是MMN對(duì)產(chǎn)后6個(gè)月、12個(gè)月母嬰血紅蛋白水平以及貧血的發(fā)生均無(wú)影響。在Serdula等[12]的研究中，納入的孕婦產(chǎn)前沒(méi)有或有輕度貧血，其營(yíng)養(yǎng)狀況以及衛(wèi)生保健服務(wù)的可及性良好，這可能會(huì)影響研究結(jié)果。囿于當(dāng)前相關(guān)研究較少，關(guān)于產(chǎn)前含鐵的微量營(yíng)養(yǎng)素補(bǔ)充劑的使用是否會(huì)改善分娩后母嬰長(zhǎng)期的貧血狀況還需要更多的研究來(lái)證實(shí)。

盡管干預(yù)的人群不同，根據(jù)現(xiàn)有的研究結(jié)果，與產(chǎn)前單一補(bǔ)充FA相比，F(xiàn)IA、MMN均可以改善孕晚期血紅蛋白和貧血的水平，但是未發(fā)現(xiàn)FIA與MMN兩者上述改善效應(yīng)之間的差異。此外，產(chǎn)前補(bǔ)充FIA或MMN雖然可以相對(duì)降低貧血的發(fā)生，但是孕婦絕對(duì)貧血的發(fā)生率依然較高。關(guān)于產(chǎn)前含鐵的微量營(yíng)養(yǎng)素補(bǔ)充劑是否可以改善分娩后母嬰長(zhǎng)期的血紅蛋白水平及貧血狀況還需要更多的研究來(lái)證實(shí)。

2 出生結(jié)局

2.1 早產(chǎn)

Li等 [13]研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)A組、FIA組、MMN組的自發(fā)性早產(chǎn)的發(fā)生率無(wú)差異，但按照補(bǔ)充時(shí)間進(jìn)行亞組分析后，在孕12周以前補(bǔ)充營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑，F(xiàn)A組、FIA組、MMN組自發(fā)性早產(chǎn)的發(fā)生率分別為4.6%、4.2%、3.9%，在12周以及12周以后補(bǔ)充營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑，3個(gè)組自發(fā)性早產(chǎn)的發(fā)生率分別為6.9%、7.2%、6.4%;與12周及以后開(kāi)始補(bǔ)充相比，孕12周之前補(bǔ)充營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑，自發(fā)性早產(chǎn)的發(fā)生率顯著下降41%～45%。這也就提示孕早期微量營(yíng)養(yǎng)素補(bǔ)充劑的使用是預(yù)防自發(fā)性早產(chǎn)的重要時(shí)期，較早補(bǔ)充營(yíng)養(yǎng)素補(bǔ)充劑可以降低晚期自發(fā)性早產(chǎn)（32～36周）的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。與上述結(jié)果相似的是，Zeng等[10]對(duì)中國(guó)陜西省2個(gè)貧困縣的孕婦干預(yù)研究發(fā)現(xiàn)，與FA相比，F(xiàn)IA顯著降低早早產(chǎn)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)（RR=0.50，95%CI：0.27，0.94），而MMN對(duì)早產(chǎn)和早早產(chǎn)的發(fā)生無(wú)影響，但與FA相比，F(xiàn)IA組孕周延長(zhǎng)0.23周（95%CI：0.10，0.36）;MMN組孕周延長(zhǎng)0.19周（95%CI：0.06，0.32）。Wang等[14]研究發(fā)現(xiàn)，盡管MMN不能降低早產(chǎn)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但是卻可以改變分娩孕周的分布情況，使得分娩孕周更多的集中在275～295 d正常的分娩孕周之間。而與上述研究結(jié)果不同的是，Kang等[11]對(duì)西藏地區(qū)孕婦的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與FA相比，MMN能夠降低早產(chǎn)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)（RR=0.31，95%CI：0.15，0.61）。

上述研究結(jié)果的差異可能與干預(yù)實(shí)驗(yàn)的目標(biāo)人群不同、干預(yù)使用的MMN的組成存在一定的差異等原因有關(guān)。

2.2 圍產(chǎn)期死亡

圍產(chǎn)期死亡包括死產(chǎn)、早期新生兒死亡（出生后7 d內(nèi)死亡）和新生兒死亡（出生后28 d內(nèi)死亡）。Zeng等[10]對(duì)中國(guó)陜西省2個(gè)貧困縣的孕婦干預(yù)研究發(fā)現(xiàn)，圍產(chǎn)期死亡率各組之間無(wú)顯著差異，但是FIA可以顯著降低早期新生兒死亡的風(fēng)險(xiǎn)（RR=0.46，95%CI：0.21，0.98），而MMN對(duì)早期新生兒和新生兒死亡均無(wú)影響;與上述結(jié)果稍有不同的是，Liu等[9]在中國(guó)河北地區(qū)5個(gè)農(nóng)村縣開(kāi)展的干預(yù)研究發(fā)現(xiàn)，與FA相比，不論是FIA還是MMN對(duì)圍產(chǎn)期死亡均無(wú)影響;與上述兩項(xiàng)研究結(jié)果不同的是，Wang等[14]研究發(fā)現(xiàn)，與未補(bǔ)充營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑組相比，MMN可以顯著降低死產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)。Wang等[14]的研究結(jié)果與前述兩項(xiàng)研究存在差異的原因可能在于：（1）Wang等的研究對(duì)照組為未補(bǔ)充營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑的婦女;（2）Wang等研究中，干預(yù)開(kāi)始的時(shí)間是從懷孕前3個(gè)月開(kāi)始直至分娩結(jié)束;（3）三項(xiàng)研究中MMN的組成不同。Zeng等的研究與Liu等的研究關(guān)于FIA與FA相比，是否可以降低圍產(chǎn)期死亡的風(fēng)險(xiǎn)的研究結(jié)果存在差異，可能是由于兩者FIA中鐵劑量的差異，Zeng等的研究中FIA組成為400 μg葉酸、60 mg鐵，而Liu等的研究中，F(xiàn)IA的組成為400 μg葉酸、30 mg鐵，因此除了兩者研究對(duì)象的差異外，使用鐵劑量的不同或許也可以解釋結(jié)果的不同。

2.3 新生兒相關(guān)的人體測(cè)量學(xué)指標(biāo)

Kang等[11]對(duì)西藏地區(qū)孕婦的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與FA相比，MMN可以降低低出生體重的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)（RR=0.58，95%CI：0.36，0.91）。Wang等[14]研究也發(fā)現(xiàn)，在圍孕期補(bǔ)充MMN會(huì)增加出生體重、身長(zhǎng)和頭圍，并且降低低出生體重的發(fā)生。Zeng等[10]對(duì)中國(guó)陜西省2個(gè)貧困縣的孕婦干預(yù)研究發(fā)現(xiàn)，與FA組相比，MMN組新生兒出生體重增加了42 g，但MMN對(duì)出生身長(zhǎng)和頭圍無(wú)影響。已有的研究結(jié)果顯示，圍孕期或孕期補(bǔ)充MMN改善出生體重、預(yù)防低出生體重的發(fā)生。

3 對(duì)兒童長(zhǎng)期的健康效應(yīng)

孕期母體微量營(yíng)養(yǎng)素缺乏不僅會(huì)引起不良妊娠和出生結(jié)局外，也會(huì)對(duì)后代健康造成長(zhǎng)期的影響[15]。課題組進(jìn)一步對(duì)參加研究的孕婦分娩產(chǎn)生的后代進(jìn)行長(zhǎng)期的追蹤，以評(píng)價(jià)圍孕期或孕期MMN補(bǔ)充對(duì)嬰幼兒或兒童長(zhǎng)期健康的影響。

3.1 兒童生長(zhǎng)

當(dāng)前，產(chǎn)前微量營(yíng)養(yǎng)素補(bǔ)充劑對(duì)兒童長(zhǎng)期生長(zhǎng)的影響的研究相對(duì)較少，在Wang等[16]的研究中，產(chǎn)前補(bǔ)充FA、FIA、MMN，孩子出生后30個(gè)月內(nèi)，生長(zhǎng)遲緩的總的發(fā)生率分別為13.5%、14.9%、12.1%，與FIA相比，MMN生長(zhǎng)遲緩的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低了18%（RR=0.82，95%CI：0.63，1.07）;值得注意的是，與FA相比，MMN對(duì)生長(zhǎng)遲緩的發(fā)生卻無(wú)明顯的改善作用。在身長(zhǎng)、體重、年齡別身長(zhǎng)、年齡別體重和身長(zhǎng)別體重Z評(píng)分以及消瘦和低體重的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)等指標(biāo)上各實(shí)驗(yàn)組無(wú)顯著差異。

3.2 智力和精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育

Li等[17]在產(chǎn)前MMN補(bǔ)充對(duì)12月齡及以前的嬰幼兒智力和精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育的影響的研究中并未發(fā)現(xiàn)FA、FIA、MMN三個(gè)實(shí)驗(yàn)組3月齡和6月齡的嬰兒智力和精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育情況的顯著差異;然而，對(duì)于12月齡的嬰兒，與FA、FIA組相比，MMN組嬰兒智力發(fā)育得分顯著增加[FA：1.00（95%CI：0.12，1.89），F(xiàn)IA：1.22（95%CI：0.32，2.12）];另外，亞組分析的結(jié)果顯示，對(duì)年齡小于24歲、服用MMN超過(guò)150片、分娩產(chǎn)生男孩的婦女，其后代的智力發(fā)育與MMN的使用有關(guān)。Li等[18]對(duì)7～10歲學(xué)齡兒童的研究發(fā)現(xiàn)，在產(chǎn)前補(bǔ)充FA、FIA、MMN對(duì)改善年齡段的兒童的智力發(fā)育無(wú)影響，然而Zhu等[19] 對(duì)10～14歲學(xué)齡兒童的研究發(fā)現(xiàn)，與產(chǎn)前補(bǔ)充FA相比，產(chǎn)前補(bǔ)充MMN的母親的孩子有較高的智力得分（1.13，95%CI：0.15，2.10）、語(yǔ)言理解能力得分（2.03，95%CI：0.61，3.45），青少年智力發(fā)育遲緩的風(fēng)險(xiǎn)下降22%（RR=0.78，95%CI：0.63，0.96）。與FIA組相比，MMN組母親的孩子在智力得分（1.37，95%CI：0.43，2.32）、語(yǔ)言理解能力得分（1.71，95%CI：0.21，3.20）均有所提高。

4 結(jié)論

在中國(guó)，葉酸補(bǔ)充劑項(xiàng)目極大地降低了神經(jīng)管畸形的發(fā)生。當(dāng)前，我國(guó)妊娠期婦女面臨的主要的營(yíng)養(yǎng)問(wèn)題是貧血和多種微量營(yíng)養(yǎng)素缺乏[20]，MMN的使用可以為開(kāi)展更多的孕期營(yíng)養(yǎng)干預(yù)措施來(lái)改善妊娠期婦女的營(yíng)養(yǎng)狀況提供參考。由于中國(guó)孕婦人群上述相關(guān)的研究較為缺乏，關(guān)于產(chǎn)前MMN補(bǔ)充對(duì)母嬰健康短期和長(zhǎng)期的健康效應(yīng)尚無(wú)法得出一致的結(jié)論，未來(lái)仍需要更多的研究來(lái)證實(shí)。◇

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Abstract：The paper reviewed research advancements on maternal and child short- and long-time health effect of prenatal multiple micronutrients supplementation in Chinese pregnant women to provide scientific support for the intervention measurements or policies to improve micronutrient status in Chinese pregnant women.

Keywords：pregnant woman;micronutrient deficiency;multiple micronutrient supplementation