劉麗軍，黃 穎，樊 航，白 菡，王金梅*

1. 河南大學(xué) 淮河醫(yī)院，河南 開(kāi)封 475000； 2. 開(kāi)封市功效成分研究與保健食品重點(diǎn)試驗(yàn)室，河南 開(kāi)封，475004； 3. 河南大學(xué) 臨床醫(yī)學(xué)院，河南 開(kāi)封，475004

活絡(luò)止痛方是由草烏、肉桂、當(dāng)歸、元胡、丁香、椒目、白芷等中藥按照君臣佐使配方而成。傳統(tǒng)的活絡(luò)止痛貼膏有很好的臨床效果，但有粘貼不牢、污染衣物等缺點(diǎn)。改為凝膠劑是解決這些臨床問(wèn)題方法之一。由于凝膠劑的各基質(zhì)性質(zhì)、作用不同，各基質(zhì)加入的配比不當(dāng)，可影響凝膠劑的效果?；罱j(luò)止痛凝膠劑要求有很好的黏合力、延展性、保濕性，同時(shí)要有一定的強(qiáng)度。結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道[1-4]，以基質(zhì)外觀(guān)性狀、凝膠時(shí)間、表面粘性等為主要考察指標(biāo)，對(duì)文獻(xiàn)中常用基質(zhì)成分進(jìn)行了初步的篩選，最終確定了聚丙烯酸鈉、聚乙烯醇、甘羥鋁等6種基質(zhì)，結(jié)合前期預(yù)試驗(yàn)結(jié)果，以剝離度、初黏力和外觀(guān)評(píng)價(jià)為指標(biāo)進(jìn)行綜合考察，采用均勻設(shè)計(jì)法優(yōu)化活絡(luò)止痛凝膠劑的基質(zhì)處方，為活絡(luò)止痛凝膠劑的生產(chǎn)提供科學(xué)依據(jù)。

1 材料

1.1 儀器

HH-S4數(shù)顯恒溫水浴鍋(常州翔天試驗(yàn)儀器廠(chǎng))，AB135-S型十萬(wàn)級(jí)電子天平(梅特勒-托利多儀器有限公司，瑞士)，防粘蠟紙(自制)，滾球試驗(yàn)測(cè)試裝置(自制)。

1.2 試藥

聚丙烯酸鈉(PANa天津市科密歐化學(xué)試劑有限公司，批號(hào)20160428)；聚乙烯醇(PVA，天津市化學(xué)試劑三廠(chǎng)，批號(hào)19991201)；甘羥鋁、(Kyowa chemical industry Co. Ltd，Lot. No: SG-0460)；檸檬酸(天津市富起化工有限公司，批號(hào)160806)；高嶺土(天津市科密歐化學(xué)試劑有限公司，批號(hào)20160110)；甘油(天津市富宇精細(xì)化工有限公司，批號(hào)20170115)；明膠(天津市津北精細(xì)化工有限公司，批號(hào)20161218)；活絡(luò)止痛浸膏由河南大學(xué)中藥研究所制備。

2 方法與結(jié)果

2.1 活絡(luò)止痛凝膠劑的制備

2.1.1 A相制備

聚丙烯酸鈉置于燒杯中，加入少量甘油分散混勻，加入蒸餾水?dāng)嚢? min，快速攪拌均勻，靜置，使充分溶脹，攪拌均勻，得A相。

2.1.2 B相制備

聚乙烯醇置于燒杯中，加入150倍(g/mL)蒸餾水，稱(chēng)重，于90 ℃水浴中加熱溶解(30 min內(nèi)即可完全溶解，需要補(bǔ)少量水至完全溶解)，放涼，補(bǔ)充減少重量，加入明膠，靜置溶脹，置50 ℃水浴中溶解，加入高嶺土，50 ℃水浴中攪拌均勻，得B相。

2.1.3 C相制備

浸膏加入處方量甘油與甘羥鋁于燒杯中混合均勻，再與檸檬酸的水溶液(甘羥鋁用量的兩倍)混勻，得C相。

2.1.4 活絡(luò)止痛凝膠劑制備：

在50 ℃水浴下將B相與C相混合攪勻，然后與A相混合后攪拌均勻，將膏體稍加溫軟化后將其涂于無(wú)紡布上，常溫晾干，剪切，制得活絡(luò)止痛凝膠劑。

2.2 活絡(luò)止痛凝膠劑質(zhì)量評(píng)價(jià)指標(biāo)

本試驗(yàn)以外觀(guān)評(píng)價(jià)，初黏力、剝離強(qiáng)度為主要指標(biāo)對(duì)活絡(luò)止痛凝膠劑進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，采用外觀(guān)評(píng)價(jià)、剝離度試驗(yàn)和初黏力試驗(yàn)評(píng)價(jià)成品的質(zhì)量。

2.2.1 外觀(guān)評(píng)價(jià)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)[5]

基質(zhì)均勻性：基質(zhì)均勻、細(xì)白、無(wú)顆粒狀膠團(tuán)無(wú)雜斑(10分)；基質(zhì)均勻、細(xì)白、無(wú)雜斑，有少量顆粒狀膠團(tuán)(9分)；基質(zhì)均勻、細(xì)白、有少量雜斑，有少量顆粒狀膠團(tuán)(8分)；顆粒狀膠團(tuán)較多但體積小(7分)；顆粒狀膠團(tuán)略大，但不多(6分)；顆粒狀膠團(tuán)較多且體積較大(5分)；色澤不均勻，雜斑略大，且數(shù)量多但不超過(guò)膏面的四分之一者(4分)；色澤不均勻，雜斑略大，且數(shù)量較多但不超過(guò)膏面的二分之一者(3分)；色澤不均勻，雜斑大且數(shù)量多且超過(guò)膏面的二分之一者(2分)；色澤不均勻，雜斑大且數(shù)量多覆面廣(1分)。

表面光澤度：反復(fù)掀開(kāi)，表面仍然平滑，無(wú)凹洞(10分)；表面光滑，但有細(xì)小凹洞(9分)；表面較光滑，但有細(xì)小凹洞(8分)；表面較光滑,但有部分小凹洞(7分)；表面凹洞較小，但數(shù)量較多(6分)；表面凹洞較小，但略大(5分)；表面凹洞較小，但數(shù)量較多且略大(4分)；掀開(kāi)后，部分膏面無(wú)法回復(fù)平滑(3分)；掀開(kāi)后，大部分膏面無(wú)法回復(fù)平滑(2分)；掀開(kāi)后，全部膏面無(wú)法回復(fù)平滑(1分)。

氣泡狀態(tài)：氣泡形狀小，數(shù)量少(8～10分)；氣泡形狀小，零星分布四周(5～7分)；氣泡形狀略大，分布較多(3～4分)；氣泡形狀較大，分布較多(2分)；氣泡形狀大，分布密集，數(shù)量多(1分)。

將均勻性、光澤度、氣泡多少各項(xiàng)的綜合得分按權(quán)重求和，以測(cè)得的最大值為100分，其余的與之相比(測(cè)得值/最大值)×100計(jì)算得分。

2.2.2 初黏力試驗(yàn)

按參考文獻(xiàn)[6]的方法進(jìn)行初黏力試驗(yàn)。試驗(yàn)重復(fù)6次，以測(cè)得的最小值為100分，與其余相之比(最小值/測(cè)得值)× 100計(jì)算得分。

2.2.3 剝離度試驗(yàn)

將活絡(luò)止痛凝膠劑裁剪成4 cm×6.5 cm的塊狀，按參考文獻(xiàn)[7]方法檢測(cè)樣品的剝離度。試驗(yàn)重復(fù)3次，用秒表記數(shù)以測(cè)得最大值為100分，其余與之相比(測(cè)得值/最大值)×100計(jì)算得分。

2.3 均勻試驗(yàn)

根據(jù)預(yù)試驗(yàn)結(jié)果，選用聚丙烯酸鈉(A)、明膠(B)、高嶺土(C)、甘輕鋁(D)、甘油(E)、聚乙烯醇(F)。以各基質(zhì)用量為水平，采用均勻設(shè)計(jì)法進(jìn)行試驗(yàn)，考察因素水平，見(jiàn)表1。

表1 活絡(luò)止痛凝膠劑基質(zhì)配比因素水平

2.3.1 均勻設(shè)計(jì)試驗(yàn)與結(jié)果

按2.1活絡(luò)止痛凝膠劑制備項(xiàng)下方法制成凝膠劑，按2.2活絡(luò)止痛凝膠劑質(zhì)量評(píng)價(jià)方法項(xiàng)下各方法進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，試驗(yàn)設(shè)計(jì)和結(jié)果，見(jiàn)表2。

2.3.2 均勻設(shè)計(jì)試驗(yàn)與數(shù)據(jù)處理

運(yùn)用DPS 7.05程序分別對(duì)試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行二次多項(xiàng)式逐步回歸分析，得初黏力回歸Y=133.61-17.81X2-5.61X1×X1-1.56X2×X2+0.78X3×X3+9.31X1×X2-2.05X1×X3+4.82X1×X4-14.71X3×X6+0.66X5×X6，調(diào)整后相關(guān)系數(shù)R=0.999 6，剩余標(biāo)準(zhǔn)差S=0.370 0,P=0.020 4；外觀(guān)評(píng)價(jià)的回歸方程Y=127 3.52-9.84X2+96.52X3-59.12X5+60.87X4×X4+0.62X5×X5-27.86X1×X4-6.01X2×X3+0.88X2×X5-1.21X3×X5，調(diào)整后相關(guān)系數(shù)R=1.000 0，剩余標(biāo)準(zhǔn)差S=0.180 3,P=0.006 5；剝離度的回歸方程Y=-94.35+68.78X1+58.43X4+0.39X2×X2+309.53X4×X4+0.64X1×X2-0.94X1×X5-66.80X2×X4+26.80X2×X6+9.62X3×X4, 調(diào)整后相關(guān)系數(shù)R=1.000 0，剩余標(biāo)準(zhǔn)差S=0.369 8，P=0.006 2；綜合得分回歸方程Y=243 3.91+16.47X2-80.20X5-360 0.16X6+0.72X5×X5-148.58X1×X4-0.26X2×X3-0.05X2×X5+194 8.21X4×X6+58.72X5×X6，調(diào)整后相關(guān)系數(shù)R=1.000 0，剩余標(biāo)準(zhǔn)差S=0.012 9，F(xiàn)=555 55.47，P=0.003 3。上述方程經(jīng)檢驗(yàn)具有非常顯著性意義(P<0.05)，方程成立。由綜合得分回歸方程可知, 活絡(luò)止痛凝膠劑基質(zhì)的最優(yōu)配比組成為聚丙烯酸鈉∶明膠∶高嶺土∶甘羥鋁∶甘油∶聚乙烯醇=2.50∶5.00∶3.50∶0.04∶40.00∶0.02。各入選影響因素(交互因素)對(duì)綜合得分的影響，見(jiàn)表3。

表2 均勻設(shè)計(jì)試驗(yàn)設(shè)計(jì)與結(jié)果

表3 各影響因素(交互因素)對(duì)綜合得分的影響

由綜合得分二次多項(xiàng)式逐步回歸方程計(jì)算所得結(jié)果與實(shí)測(cè)值的誤差，見(jiàn)表4。

2.4 驗(yàn)證試驗(yàn)

根據(jù)均勻設(shè)計(jì)結(jié)果，按2.1活絡(luò)止痛凝膠劑制備項(xiàng)下制備3批活絡(luò)止痛凝膠劑，測(cè)定3批樣品的剝離度、初黏力和外觀(guān)評(píng)價(jià)，計(jì)算各個(gè)評(píng)分的均值，結(jié)果見(jiàn)表5。

根據(jù)優(yōu)化結(jié)果，制備得到的3批活絡(luò)止痛凝膠劑具有良好的延展性，外觀(guān)平整光滑，且黏度合適。

表4 綜合得分回歸方程計(jì)算所得結(jié)果與實(shí)測(cè)值的誤差

表5 驗(yàn)證試驗(yàn)結(jié)果

3 討論

凝膠劑，又名巴布劑，是一種新型貼膏劑，屬于經(jīng)皮給藥的劑型，是對(duì)中藥傳統(tǒng)外用貼劑的創(chuàng)新和發(fā)展。與傳統(tǒng)的貼膏相比，巴布劑具有載藥量大、透氣性好、保濕性好、對(duì)皮膚無(wú)刺激性、可反復(fù)揭帖等優(yōu)點(diǎn)[6-7]。

鑒于基質(zhì)種類(lèi)較多，為減少試驗(yàn)次數(shù)、降低成本，本試驗(yàn)采用均勻設(shè)計(jì)法考察了聚丙烯酸鈉、明膠、高嶺土、甘輕鋁、甘油、聚乙烯醇這6種基質(zhì)的最優(yōu)配比，采用DPS 7.05程序?qū)υ囼?yàn)結(jié)果進(jìn)行二次多項(xiàng)式逐步回歸分析，并對(duì)擬合值與觀(guān)測(cè)值進(jìn)行擬合分析。結(jié)果表明，觀(guān)測(cè)值與擬合值誤差很小，表明均勻設(shè)計(jì)試驗(yàn)用于篩選活絡(luò)止痛凝膠劑的基質(zhì)配比是可行的。

采用均勻設(shè)計(jì)試驗(yàn)，在對(duì)各組制備的凝膠劑的外觀(guān)質(zhì)量、初黏力和剝離度試驗(yàn)的評(píng)價(jià)過(guò)程中，發(fā)現(xiàn)明膠和聚丙烯酸鈉是影響活絡(luò)止痛凝膠劑膏體黏度的兩大重要因素。其中明膠作為黏合劑，為非交聯(lián)的基質(zhì)，不含有交聯(lián)劑無(wú)需通過(guò)交聯(lián)作用便可成型，但受環(huán)境因素影響大，若濕度過(guò)高溫度過(guò)大，膏體易變稀或溢出，或當(dāng)皮膚分泌液較多時(shí)，膏體往往易殘留污染衣物。聚丙烯酸鈉用量少時(shí)，成膏的黏性小且氣泡少；用量多時(shí)，成膏的黏性大且產(chǎn)生氣泡較多。此外，試驗(yàn)所選交聯(lián)劑甘羥鋁，若交聯(lián)劑用量太少，基質(zhì)交聯(lián)不完全，最后可導(dǎo)致活絡(luò)止痛凝膠劑膏體與無(wú)紡布產(chǎn)生分離現(xiàn)象；若交聯(lián)過(guò)度可使活絡(luò)止痛凝膠劑膏面黏性降低。

按照均勻設(shè)計(jì)試驗(yàn)，最終確定活絡(luò)止痛凝膠劑基質(zhì)的最優(yōu)配比組成為聚丙烯酸鈉∶明膠∶高嶺土∶甘羥鋁∶甘油∶聚乙烯醇=2.50∶5.00∶3.50∶0.04∶40.00∶0.02，采用此基質(zhì)配比，制備的活絡(luò)止痛凝膠劑具有良好的延展性，外觀(guān)平整光滑，且基本能滿(mǎn)足黏性要求，解決了以往臨床應(yīng)用中存在的黏性差、容易脫落、弄臟衣服等缺點(diǎn)，有較高的應(yīng)用價(jià)值。