黃 莎，王壽懿，廖立紅，趙東赤＊

1.武漢大學(xué)中南醫(yī)院兒科（武漢 430071）

2.武漢大學(xué)兒童健康大數(shù)據(jù)研究中心（武漢 430071）

氨甲酰磷酸合成酶I缺乏癥（Carbamoyl phosphate synthetase I deficiency，CPSID） 是由于先天性氨甲酰磷酸合成酶I（Carbamoyl phosphate synthetase I，CPS1）缺陷所致的以高氨血癥為特征的遺傳代謝性疾病[1]。此病罕見，發(fā)病率約為1/5萬～ 1/30萬，發(fā)病者常表現(xiàn)為嚴(yán)重的高氨血癥，病死率極高。為提高臨床醫(yī)師對(duì)氨甲酰磷酸合成酶I缺乏癥的認(rèn)識(shí)，以免漏診或誤診，現(xiàn)將我院2019年6月9日收治的該病患兒1例報(bào)道如下。本報(bào)道獲患兒家長知情同意。

1 臨床資料

1.1 一般情況

患兒，男，1個(gè)月29天，因“發(fā)熱1天，呻吟伴喘息半天，嗆奶5次”入院。1天前患兒出現(xiàn)發(fā)熱，伴有咳嗽、嗆奶及吐沫，于外院吸痰后無好轉(zhuǎn)，后精神反應(yīng)變差，出現(xiàn)呻吟、喘息及呼吸費(fèi)力，我院門診胸片提示：左肺下野內(nèi)側(cè)帶結(jié)節(jié)狀高密度影，遂以“支氣管肺炎”收入院。起病后，患兒精神、食欲及睡眠差，小便量少，大便4天未解，體力體重?zé)o變化。既往史：患兒系第4胎第2產(chǎn)，胎齡 37+2周，因其母“重度先兆子癇、妊娠期糖尿病、邊緣性前置胎盤”剖宮產(chǎn)娩出，生后因“新生兒敗血癥、高危兒、新生兒缺血缺氧性腦病？”于我院新生兒科住院治療3天后好轉(zhuǎn)出院，出院后喂養(yǎng)困難，哭鬧不安難以撫慰；有“臍疝、腹股溝斜疝”病史。家族史：其同胞哥哥于6月齡時(shí)因“中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染”夭折；其母有2次胎停育人工流產(chǎn)史，父母非近親婚配。入院查體：體溫36.5 ℃，脈搏50次/min，呼吸136次/min，血壓92/52 mmHg，SpO299%（給氧時(shí)），神志尚清，較煩吵，前囟平軟，面色蒼白，全身無皮疹，頸軟，咽紅，呼吸困難，有點(diǎn)頭樣呼吸及吸氣三凹征，雙肺呼吸音粗，可聞及干啰音，心音稍低，律齊，無雜音，腹膨隆，有臍疝，肝肋下1 cm，脾肋下未觸及，陰囊稍水腫，右側(cè)腹股溝可觸及包塊，腸鳴音正常，四肢肌張力稍高，腦膜刺激征陰性。入院前輔檢：血常規(guī)、C反應(yīng)蛋白及流感病毒抗原測定均正常；胸片：左肺下野內(nèi)側(cè)帶結(jié)節(jié)狀高密度影，片外影。入院診斷：支氣管肺炎；臍疝；右側(cè)腹股溝斜疝。

1.2 診療經(jīng)過

入院后予以抗感染、祛痰、平喘及霧化治療。完善各項(xiàng)檢查：其中呼吸道病原抗體8項(xiàng)、EB病毒抗體、巨細(xì)胞病毒抗體、結(jié)核蛋白芯片、痰培養(yǎng)、血培養(yǎng)、傳染病四項(xiàng)均陰性；C反應(yīng)蛋白、降鈣素原、血沉、心肌酶均正常；血常規(guī)、凝血象+DIC、肝腎糖電解質(zhì)、血脂、免疫球蛋白、尿糞常規(guī)均在正常范圍內(nèi)。

當(dāng)日下午患兒突發(fā)抽搐約10 min，行安定止驚后轉(zhuǎn)入昏迷狀態(tài)，后禁食，予以苯巴比妥鎮(zhèn)靜，立即行頭顱磁共振檢查示：雙側(cè)大腦半球白質(zhì)區(qū)異常信號(hào)，考慮髓鞘發(fā)育不良或水腫可能（如圖1）。查血氨：518.6 μmol/L明顯增高（參考范圍：18.0-72.0 μmol/L），乳酸：2.93 mmol/L（參考范圍：0.5-2.5 mmol/L）及血酮體（β羥丁酸D3-H）：0.63 mmol/L（參考范圍：0.0-0.28 mmol/L）均稍高，血?dú)夥治鎏崾咎崾竞粑詨A中毒合并代謝性酸中毒，考慮血氨增高引起的高氨性昏迷及腦水腫，加用精氨酸、左卡尼汀、甘露醇及維生素B12等藥物治療。

次日清晨患兒病情進(jìn)展迅速，出現(xiàn)呼吸不規(guī)則繼而呼吸暫停，立即行氣管插管及生命支持，復(fù)查血氨：952.8 μmol/L（參考范圍：18.0-72.0 μmol/L）較前繼續(xù)升高，考慮尿素循環(huán)障礙相關(guān)遺傳代謝性疾病，完善尿有機(jī)酸氣相質(zhì)譜檢測及基因檢測，并進(jìn)一步行血液透析治療，數(shù)日后患兒仍處于昏迷狀態(tài)，家屬放棄治療，出院后死亡。

1.3 影像學(xué)檢查

患兒顱腦磁共振檢查（圖1）顯示雙側(cè)大腦半球白質(zhì)區(qū)異常信號(hào)，考慮髓鞘發(fā)育不良或水腫可能。

1.4 尿有機(jī)酸氣相質(zhì)譜檢測

尿有機(jī)酸氣相質(zhì)譜檢測結(jié)果提示：丙酮酸及3-羥基丁酸增高，提示酮尿。

1.5 基因檢測

患兒住院期間經(jīng)家屬知情同意采集EDTA抗凝血2 ml送至武漢康圣達(dá)醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)所行基因分析。外周血基因組DNA提取后進(jìn)行PCR擴(kuò)增，使用Hiseq2500高通量模式進(jìn)行PE100測序。與標(biāo)準(zhǔn)序列比較，在患兒CPS1基因發(fā)現(xiàn)兩處突變，分別為第15號(hào)外顯子c.1676delA（p.E559fs）及第20號(hào)外顯子c.2407C＞G（p.R803G），其分別來自父母，構(gòu)成復(fù)合雜合突變（圖2）。

1.6 最后確診

結(jié)合以上臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)檢查及基因分析結(jié)果，最后確診為遲發(fā)型氨甲酰磷酸合成酶I缺乏癥。

2 討論

本例患兒為1月齡男嬰，以發(fā)熱等感染因素為誘因，起病初期僅表現(xiàn)為吐奶、煩躁及精神反應(yīng)差等非特異性癥狀，胸片提示左肺下野內(nèi)側(cè)帶結(jié)節(jié)狀高密度影，極易誤診為肺炎等呼吸道感染疾病。馬來西亞曾報(bào)道6例CPSID患兒早期均診斷為感染[2]。但此患兒病情進(jìn)展迅速，出現(xiàn)抽搐、昏迷及呼吸暫停等癥狀，查血氨明顯增高，追問既往及同胞情況，考慮先天性遺傳代謝性疾病，行基因檢測最終確診為CPSID。CPSID臨床罕見，本病例作為個(gè)案，有助于擴(kuò)大臨床醫(yī)師工作中對(duì)嬰幼兒不明原因吐奶、煩躁及精神反應(yīng)差等不典型癥狀的分析思路。同時(shí)，強(qiáng)調(diào)了病史采集過程中患者既往史、家族史及同胞情況的詳細(xì)詢問對(duì)于疾病的診斷至關(guān)重要。此外，對(duì)于嬰幼兒建立喂養(yǎng)后出現(xiàn)不明原因吐奶、喂養(yǎng)困難及意識(shí)障礙等癥狀，在感染不能完全解釋的情況下，應(yīng)盡快完善血氨等代謝指標(biāo)檢測，若血氨水平明顯增高，應(yīng)考慮先天性尿素循環(huán)障礙，行頭部MRI檢查以評(píng)價(jià)腦損傷程度，并與家屬積極溝通，在基因檢測及家系驗(yàn)證方面取得配合。

CPSID是由于尿素循環(huán)代謝中CPS1缺陷所致的先天代謝性疾病，屬于尿素循環(huán)障礙中的1種[1]。目前國內(nèi)外報(bào)道多為散發(fā)病例，至今國內(nèi)報(bào)道僅7例，主要是因?yàn)樵摬”揪秃币?，臨床癥狀不典型，起病急，病情進(jìn)展迅速，常常尚未確診患兒就已經(jīng)死亡。

根據(jù)發(fā)病年齡及臨床特點(diǎn)可將CPSID分為兩型：新生兒型和遲發(fā)型。新生兒型出生時(shí)通常表現(xiàn)正常，隨著喂養(yǎng)的建立開始出現(xiàn)反應(yīng)差、喂養(yǎng)困難、嘔吐、驚厥、意識(shí)障礙及呼吸暫停等癥狀，病情進(jìn)展迅速，病死率高。遲發(fā)型可見于各年齡階段，常于嬰兒早期起病，臨床表現(xiàn)輕重不等，發(fā)作可為間歇性，常因高蛋白飲食、饑餓、發(fā)熱等誘發(fā)，神經(jīng)系統(tǒng)損害可為進(jìn)行性，如不能早期治療，預(yù)后不良，即使存活，也大多存在不同程度的精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲滯[1]。本例患兒1月29天，此次急性發(fā)作有發(fā)熱、咳嗽等呼吸道感染誘因，符合遲發(fā)型CPSID特征。

CPSID主要表現(xiàn)為尿素循環(huán)障礙所致的高氨血癥，而氨對(duì)機(jī)體尤其是神經(jīng)系統(tǒng)有很強(qiáng)的毒性，其導(dǎo)致神經(jīng)功能障礙的嚴(yán)重程度不僅取決于酶活性缺陷程度[3]，還與血氨濃度密切相關(guān)：當(dāng)血氨＜100 μmol/L時(shí)，患者表現(xiàn)多正常；當(dāng)血氨在100-200 μmol/L之間時(shí)，可能表現(xiàn)為興奮、行為性格異常、嘔吐、喂養(yǎng)困難及厭食蛋白傾向；當(dāng)血氨＞200 μmol/L時(shí)將出現(xiàn)意識(shí)障礙、驚厥；當(dāng)血氨＞400 μmol/L時(shí)將出現(xiàn)昏迷、呼吸困難[4]。本例患兒已有昏迷、呼吸暫停表現(xiàn)，且兩次血氨測定均已超過400 μmol/L，預(yù)示其神經(jīng)功能損傷程度極其嚴(yán)重。從該病例中，我們應(yīng)該總結(jié)經(jīng)驗(yàn)：家屬及兒科醫(yī)師對(duì)于嬰幼兒嘔吐、喂養(yǎng)困難及哭鬧煩吵等前期不典型癥狀予以高度重視，同時(shí)可將血氨檢測作為類似患者的常規(guī)檢測項(xiàng)目。

國內(nèi)外關(guān)于CPSID患兒顱腦MRI報(bào)道甚少。國外1例生后7天發(fā)病，以喂養(yǎng)困難、嗜睡及意識(shí)障礙為主要表現(xiàn)，18個(gè)月頭顱MRI表現(xiàn)為腦白質(zhì)、蒼白球、豆?fàn)詈思半蓦阵w均有萎縮，側(cè)腦室周圍白質(zhì)、皮質(zhì)下白質(zhì)、基底節(jié)及尾狀核T2加權(quán)呈高信號(hào)影[2]。國內(nèi)1例生后3天發(fā)病，以反應(yīng)差、抽搐為主要表現(xiàn)，18天時(shí)頭顱MRI表現(xiàn)為雙側(cè)大腦半球深部白質(zhì)、部分皮層下白質(zhì)及雙側(cè)尾狀核、背側(cè)丘腦、小腦半球廣泛異常改變[1]。此外，國內(nèi)冀曉東等[5]報(bào)道1例CPSID患兒行肝移植手術(shù)治療后復(fù)查的顱腦MRI提示病灶較前無明顯改變。本例顱腦MRI提示：雙側(cè)大腦半球白質(zhì)區(qū)見片狀T1、T2 FLAIR低信號(hào)影，考慮髓鞘發(fā)育不良或水腫可能。綜上考慮，CPSID患兒頭顱MRI急性期可能表現(xiàn)為高氨血癥昏迷所致的腦白質(zhì)彌漫性水腫病變，晚期主要以慢性進(jìn)行性神經(jīng)毒性損傷所致的腦萎縮及髓鞘發(fā)育不良為特征，且腦部病變經(jīng)治療后可能無法逆轉(zhuǎn)。

CPSID應(yīng)爭取早期診斷，早期治療。對(duì)于新生兒或嬰幼兒，有嘔吐、喂養(yǎng)困難、精神反應(yīng)差甚至驚厥等可疑表現(xiàn)者，應(yīng)及時(shí)進(jìn)行血氨測定、肝腎功能測定、血和尿氨基酸分析等相關(guān)檢查，最終確診還有賴于酶學(xué)分析及基因診斷[4]。

CPSID為常染色體隱性遺傳，其致病基因CPS1位于2號(hào)染色體長臂（2q35），包含有4 500個(gè)編碼核苷酸及38個(gè)外顯子和37個(gè)內(nèi)含子[6]，由于該基因位點(diǎn)主要是影響CpG二核苷酸序列，導(dǎo)致CPSID的致病突變基因形式較為多樣化及個(gè)體化，疾病診斷的難度有所增加。中國李蕊等曾將近年來國內(nèi)外報(bào)道的CPSID基因突變位點(diǎn)作了詳細(xì)的總結(jié)[7]，其中 c.2407C＞G( p.Arg 803 Gly)基因突變?cè)谌毡?、馬來西亞及中國均有報(bào)道，這與本例c.2407C＞G（p.R803G）基因突變位點(diǎn)一致，其在人類基因突變數(shù)據(jù)庫（Human Gene Mutation Database，HGMD）中已有收錄，該位點(diǎn)的人群頻率為0.00002，其突變?cè)u(píng)定分級(jí)為可能致病。而本例c.1676delA（p.E559fs）基因突變位點(diǎn)在 HGMD專業(yè)版數(shù)據(jù)庫、Clinvar數(shù)據(jù)庫中均無收錄，這表明本例患兒新發(fā)現(xiàn)的c.1676delA（p.E559fs）突變位點(diǎn)在一定程度上擴(kuò)展了中國CPSID的基因譜。

CPSID的治療主要分為急性期與緩解期2個(gè)階段。對(duì)于急性高氨血癥患者，首先應(yīng)采取穩(wěn)定患者生命體征的治療措施，在控制驚厥、腦水腫、顱內(nèi)壓升高等危重癥的同時(shí)實(shí)施降低血氨的措施：如停止蛋白質(zhì)攝入，以高熱量的葡萄糖或脂肪乳供能減少產(chǎn)氨，應(yīng)用精氨酸、左卡尼汀等藥物降氨治療，必要時(shí)行血液或腹膜透析治療促進(jìn)氨氣排除[8]。緩解期主要限制蛋白質(zhì)攝入，適當(dāng)補(bǔ)充治療用特殊氨基酸混合粉，保證機(jī)體生長發(fā)育需要，使血氨控制在80 μmol/L以下。

近年來，肝移植在國內(nèi)外CPSID患者的治療中取得了一定的進(jìn)展，中國朱志軍等通過對(duì)4例因尿素循環(huán)障礙所致高氨血癥患兒行肝移植手術(shù)治療及管理經(jīng)驗(yàn)的總結(jié)，指出肝臟移植是治療尿素循環(huán)障礙的重要手段，也是唯一可以使患兒長期生存且免于發(fā)生不可逆的腦損害的治療手段[9]。

CPSID的預(yù)后較差，主要系高氨血癥所致的神經(jīng)系統(tǒng)損害為主，死亡率高。隨著檢驗(yàn)、串聯(lián)質(zhì)譜及基因分析等醫(yī)學(xué)技術(shù)的發(fā)展，對(duì)于有明確家族史的家系需進(jìn)行雜合子篩查。此外，陳美華等[10]指出，在分子數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上建立產(chǎn)前診斷的基因組DNA，在孕12周后進(jìn)行絨毛膜絨毛取樣，通過產(chǎn)前基因診斷可適時(shí)終止妊娠，有效預(yù)防本病的發(fā)生。