李 改 趙 靜 王華園 孫瑞華 張昊晗 時英英 張杰文

鄭州大學(xué)人民醫(yī)院，河南 鄭州 450003

伴有皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦病的常染色體隱性遺傳性腦動脈病(CARASIL)是一種以脫發(fā)、反復(fù)缺血性卒中、認(rèn)知障礙及腰痛為特征的常染色體隱形性腦動脈病。該病最早在1965年由日本學(xué)者M(jìn)AEDA等首先報道，1995年FUKUTAKE等將其正式命名為CARASIL[1-2]?；颊咭话阍?0～30歲時出現(xiàn)多種表型，如腰痛、脫發(fā)甚至白質(zhì)腦病[3-4]。年齡超過30歲的患者可能會出現(xiàn)其他癥狀，如步態(tài)障礙、缺血性卒中、假性延髓性麻痹、錐體或錐體外系癥狀、巴賓斯基體征和進(jìn)行性認(rèn)知障礙，嚴(yán)重的會導(dǎo)致嚴(yán)重癡呆[4-5]。2009年HARA等[6]通過基因連鎖分析及候選基因序列分析將其致病基因定位于10號染色體上的HTRA1基因。臨床癥狀、影像特點及病理活檢為CARASIL的診斷提供了線索，其確診需基因檢測。迄今為止，全球已報道了19個CARASIL家系涉及到19個不同的突變位點，大部分來自日本，還有歐洲、北美洲、土耳其、新加坡及中國等(表1)。

1 臨床特征

從既往的報道中總結(jié)出的CARASIL的臨床特征如表1所示[6-20]。CARASIL患者常見的臨床表現(xiàn)有腰背痛、缺血性卒中、脫發(fā)、偏頭痛、認(rèn)知障礙、精神障礙、步態(tài)障礙、尿潴留等?；颊咭话?0～30歲即出現(xiàn)多種臨床癥狀，如腰痛、偏頭痛、步態(tài)障礙等，脫發(fā)的癥狀甚至可早在出生就伴有。脫發(fā)的平均發(fā)病年齡為20.1歲，腰背痛為25.1歲，偏頭痛為26.5歲，步態(tài)障礙為29.4歲，尿儲留為31歲，缺血性卒中為31.6歲，精神障礙為33.8歲，認(rèn)知障礙為34.7歲。脫發(fā)、腰背痛、偏頭痛、步態(tài)障礙較早出現(xiàn)(20～30歲)，而缺血性卒中、尿儲留、精神障礙、認(rèn)知障礙出現(xiàn)較晚(30～40歲)，其中脫發(fā)癥狀相對最早出現(xiàn)，認(rèn)知障礙出現(xiàn)最晚。腰背痛、步態(tài)障礙、脫發(fā)、認(rèn)知障礙是CARASIL患者較常見的臨床表現(xiàn)，精神障礙和偏頭痛相對少見。

表1 CARASIL突變的文獻(xiàn)報道Table 1 CARASIL mutation literature reports

2 影像特征

CARASIL患者最具特征性的影像表現(xiàn)為白質(zhì)高信號及分布于基底節(jié)區(qū)及丘腦的腔隙性梗死灶[21]。早在出現(xiàn)臨床癥狀前，CARASIL患者的頭顱MRI即可表現(xiàn)出異常[22]。CARASIL患者早期頭顱MRI可以發(fā)現(xiàn)分布于皮質(zhì)下白質(zhì)的雙側(cè)彌漫性腦白質(zhì)病變，隨著疾病進(jìn)展逐漸擴展到基底神經(jīng)節(jié)、丘腦、腦干和小腦[21]。CARASIL患者早期頭顱MRI也可以出現(xiàn)CADASIL特征性的累及外囊及前顳葉的白質(zhì)病變，因此單純從影像上難以區(qū)分CADASIL和CARASIL[22-23]。但CARASIL的腦白質(zhì)病變似乎傾向于均勻發(fā)展，而CADASIL的腦白質(zhì)病變首先是點狀、結(jié)節(jié)狀，隨疾病進(jìn)展逐漸融合成片[21]。CARASIL進(jìn)展期累及腦橋小腦束，在頭顱MRI上會出現(xiàn)特征性的腦橋到小腦中腳的弧形白質(zhì)高信號[22]。腔隙性梗死灶見于丘腦、基底節(jié)和深部白質(zhì)，疾病進(jìn)展期會出現(xiàn)全腦彌漫性腦萎縮及大腦皮質(zhì)、丘腦、小腦散在的微出血[24]。頭顱MRA及血管造影一般無明顯異常。30歲時脊椎MRI可見椎間盤退行性變、椎間盤突出及不同程度的椎管狹窄[22]。

3 病理特征

CARASIL影響腦實質(zhì)及腦膜的小動脈，直徑100～400 μm，從組織病理學(xué)看主要表現(xiàn)為動脈硬化：血管平滑肌細(xì)胞(SMCs)的丟失、中膜玻璃樣變、內(nèi)彈性膜的增厚和碎裂、纖維內(nèi)膜增生和管腔狹窄等[25-26]。與動脈粥樣硬化不同的是，CARASIL的病理特征中SMCs的丟失遠(yuǎn)遠(yuǎn)比管腔的狹窄的表現(xiàn)更為突出[27]。小動脈硬化的改變在腦白質(zhì)和基底神經(jīng)節(jié)表現(xiàn)最為明顯，腦干及胼胝體相對表現(xiàn)較弱，由于動脈硬化，在腦白質(zhì)、基底節(jié)及腦干可看到多發(fā)小軟化灶及不累及U形纖維的彌漫性髓鞘蒼白[28]。電鏡下觀察不到類似CADASIL的典型的GOM沉積，也無淀粉樣物質(zhì)沉積，因此皮膚活檢對疾病診斷的作用有限[29]。CARASIL也會影響其他組織器官的血管，其受影響的程度較腦血管較輕[30]。

4 遺傳特點

HTRA1屬于熱休克誘導(dǎo)的絲氨酸蛋白酶家族，在進(jìn)化上高度保守，由一個功能未知的N端結(jié)構(gòu)域、一個絲氨酸蛋白酶結(jié)構(gòu)域和一個C端PDZ結(jié)構(gòu)域構(gòu)成[31-32]。HTRA1蛋白兼具蛋白酶及分子伴侶的功能，涉及蛋白質(zhì)質(zhì)量控制的各個方面，包括識別錯誤折疊、錯誤定位或片段化的蛋白質(zhì)及其重新折疊和蛋白水解[31]。HTRA1不僅可以降解包括細(xì)胞外基質(zhì)蛋白在內(nèi)的多種底物，也可以抑制轉(zhuǎn)化生長因子TGF-β的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)[33-34]。但是近來也有關(guān)于HTRA1促進(jìn)TGF-β的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的報道[35]。HTRA1活性的喪失與很多嚴(yán)重疾病有關(guān)，包括關(guān)節(jié)炎、癌癥、CARASIL、年齡相關(guān)性黃斑變性，以及阿爾茨海默病等[36-38]。

HTRA1的正常功能是在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中裂解TGF-β1前體，HTRA1突變降低了絲氨酸蛋白酶的活性，因此成熟的TGF-β1增多[39]。TGF-β1增多如何導(dǎo)致CARASIL的臨床表型目前尚不完全清楚[41]。既往研究發(fā)現(xiàn)，TGF-β信號的增加誘導(dǎo)包括粘連蛋白、蛋白聚糖和透明質(zhì)酸等的細(xì)胞外基質(zhì)蛋白在腦小動脈壁中積累，導(dǎo)致血管壁纖維化，內(nèi)膜增厚[6，24]。TGF-β1減弱了周細(xì)胞的吞噬能力，增強了IL-6、NOX4等經(jīng)典促炎因子及酶MMP2的活動，其中NOX4已經(jīng)被證明可以通過氧化應(yīng)激促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，MMP2的表達(dá)通過影響基底膜和內(nèi)皮細(xì)胞緊密連接的表達(dá)，促進(jìn)血腦屏障的破壞[40]。TGF-β參與VSMCs的形成和發(fā)展，這可能是CARASIL中VSMCs缺失的原因[41]。CARASIL病人存在嚴(yán)重的頭皮毛囊破壞，但頭皮動脈改變很小，提示脫發(fā)可能是由于毛囊受損所致，而TGF-β1在毛發(fā)生長中起抑制作用，因此CARASIL可能是通過調(diào)控TGF-β1影響毛囊生長[42-43]。

也有研究推測TGF-β的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)可能不是CARASIL病理的核心進(jìn)程，發(fā)現(xiàn)HTRA1-/-小鼠與野生型小鼠主動脈中TGF-β信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的通路下游磷酸化Smad2水平無顯著不同[44]?；|(zhì)金屬蛋白酶(Matrix metalloproteinases，MMPs)可以降解和重塑血管壁內(nèi)的細(xì)胞外基質(zhì)，在VSMCs的表型調(diào)節(jié)及動脈彈性纖維斷裂中起重要作用[44]。HtrA1-/-小鼠的主動脈VSMCs傾向于轉(zhuǎn)化為基質(zhì)合成細(xì)胞，表達(dá)高M(jìn)MP9活性，并容易出現(xiàn)應(yīng)激誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡[44]。

5 治療進(jìn)展

CARASIL患者尚無有效的針對性治療。目前的治療主要是為患者提供遺傳咨詢，預(yù)防缺血性卒中的再發(fā)，認(rèn)知功能的改善及其他支持治療等。抗血小板藥物及抗凝藥物對CARASIL患者的作用仍不清楚。CARASIL相關(guān)藥物研究的研究目前有兩個可以考慮的方向，一個為增加HTRA1活性。對于p.Arg370X無義突變的患者，含有Arg370X突變的HTRA1蛋白擁有野生型HTRA1蛋白的活性，因此抑制無義介導(dǎo)的 mRNA 降解的藥物可能有助于增加活性HTRA1的數(shù)量[6，45]。抑制TGF-β的活動是另一種可以考慮的方法。馬凡綜合征是增加的TGF-β轉(zhuǎn)導(dǎo)引起的疾病，而既往研究中血管緊張素Ⅱ 1型受體拮抗劑(一種臨床用于降壓的藥物)已被證明可以抑制TGF-β信號通路并改善馬凡綜合征轉(zhuǎn)基因小鼠和患者的進(jìn)展[24]。