苗昭藝，姜亞楠，王金煥，呂揚揚，邢東慧，徐鴻，翟翊辛，趙智剛△

多原發(fā)性惡性腫瘤（MPMTs）是指同一個體同時或異時出現(xiàn)2 種或2 種以上不同組織學(xué)特征的惡性腫瘤，同時排除轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)的可能［1］。根據(jù)MPMTs中第一原發(fā)腫瘤至第二原發(fā)腫瘤的診斷時間（TF2T），分為同時性MPMTs 以及異時性MPMTs。大多數(shù)研究者認(rèn)為TF2T 在6 個月內(nèi)者為同時性MPMTs；TF2T 超過 6 個月者為異時性 MPMTs［2］。伴隨MPMTs 形式發(fā)生的非霍奇金淋巴瘤（NHL）也越來越多見［3-5］。部分接受放射治療的非血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者，繼發(fā)包括NHL 等在內(nèi)的第二惡性腫瘤［6］。同時，原發(fā)性NHL 的放化療也與第二腫瘤的發(fā)生有一定相關(guān)性［7］。目前關(guān)于繼發(fā)性非霍奇淋巴瘤（sNHL）的病例總結(jié)仍然較少。為促進臨床醫(yī)師對該病的認(rèn)識及治療，本研究總結(jié)了本院sNHL患者的臨床表現(xiàn)、治療方法及隨訪結(jié)果，現(xiàn)報告如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 回顧性分析2007 年1 月—2018 年5 月本院收治的2 853例sNHL患者的臨床特征，其中47例（1.65%）表現(xiàn)為第二惡性腫瘤的臨床特征，包括3 例T 細胞型sNHL，44例B細胞型sNHL。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）第一原發(fā)惡性腫瘤為非血液系統(tǒng)惡性腫瘤。（2）第二原發(fā)惡性腫瘤經(jīng)病理組織學(xué)檢查確診為NHL。（3）TF2T≥6 個月［2］。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）有轉(zhuǎn)移瘤及有相互轉(zhuǎn)化可能的患者。（2）罹患2種以上惡性腫瘤的患者。（3）臨床基本資料不全以及失訪的患者。本文以44例B細胞型sNHL為研究對象。

1.2 治療方法 44 例中29 例（65.9%）為彌漫大B 細胞淋巴瘤（DLBCL），4例（9.1%）為濾泡淋巴瘤（FL），3例（6.8%）為套細胞淋巴瘤（MCL），8例（18.2%）為邊緣區(qū)淋巴瘤（MZL）。對于29例DLBCL，其中22例可以明確細胞起源，分為生發(fā)中心型（GCB，n=7）和非生發(fā)中心型（non-GCB，n=15）。44例中第一原發(fā)惡性腫瘤治療情況：29例為手術(shù)切除治療，10例為手術(shù)聯(lián)合化療，2例為手術(shù)聯(lián)合放療，3例接受手術(shù)聯(lián)合化療及放療。繼發(fā)腫瘤的治療情況：34例患者接受化療，5例患者接受化療+手術(shù)切除，4 例患者因結(jié)外病變或巨大包塊接受放療，1例結(jié)外邊緣區(qū)B細胞淋巴瘤，黏膜相關(guān)淋巴組織型淋巴瘤（胃型）患者僅接受抗幽門螺桿菌治療。中位化療時間為6（2，8）個月。一線化療方案為CHOP 方案（第1 天：環(huán)磷酰胺50 mg/m2，多柔比星 50 mg/m2，長春地辛 1.4 mg/m2；第 1～5天：醋酸潑尼松片100 mg），醋酸潑尼松片為口服，余為靜脈滴注。復(fù)發(fā)難治患者為GDP 方案（第1、8 天：靜脈滴注吉西他濱1 000 mg/m2；第1～4天：口服地塞米松40 mg/m2；第1～5天：靜脈滴注順鉑75 mg/m2）或ICE 方案（第1～4 天：異環(huán)磷酰胺1 g/m2，卡鉑25 mg/m2，依托泊苷60 mg/m2），均為靜脈滴注。CD20+的DLBCL 或CD20+Ⅲ～Ⅳ期FL 患者在化療前1 d靜脈滴注利妥昔單抗（375 mg/m2）。根據(jù)利妥昔單抗的應(yīng)用原則，將患者分為利妥昔單抗組（+R組，22例）與未利用利妥昔單抗組（-R組，22例）。

1.3 療效評價 根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)、實驗室以及影像學(xué)（CT、PET/CT）檢查，參照盧加諾［8］療效評價標(biāo)準(zhǔn)，將療效分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病進展（PD），有效緩解（RR）=CR+PR。

1.4 隨訪 隨訪時間指從確診第一原發(fā)腫瘤到死亡或隨訪截止的時間?？偵嫫冢∣S）定義為從第二惡性腫瘤的診斷時間開始至由任何原因引起患者死亡或截止隨訪日期（2018年5月31日）。無病生存期（DFS）是指第二惡性腫瘤的診斷時間至疾病復(fù)發(fā)時間或（因任何原因）死亡。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計分析軟件完成。計量資料以M（P25，P75）表示，單因素分析的組間數(shù)據(jù)比較采用Mann-WhitneyU檢驗。計數(shù)資料以例（%）表示，采用χ2檢驗。采用Kaplan-Meier 法繪制生存曲線，Log-rank 檢驗分析不同單因素與OS的關(guān)系，多因素生存分析采用Cox回歸模型完成。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征 44 例中最常見的第一原發(fā)惡性腫瘤為乳腺癌（10 例），最常見的sNHL 病理類型為DLBCL（29 例），見表1。淋巴瘤診斷時的中位年齡為 61.5（54.5，70.5）歲。男 20 例，女 24 例。61.4%（27/44）患者分期為Ⅲ/Ⅳ期。65.9%（29/44）的患者第一原發(fā)腫瘤診斷年齡＜60 歲，59.1%（26/44）的患者sNHL診斷年齡≥60歲。sNHL的中位發(fā)生時間為63.4（25.2，146.9）個月。14例患者TF2T≥10年，其中7例繼發(fā)于乳腺癌。

Tab.1 The distribution of primary first malignant tumors for sNHL表1 B細胞型sNHL第一惡性腫瘤分布情況

2.2 療效評價及生存分析 中位隨訪時間11.4（4.2，28.8）個月。隨訪結(jié)束時12 例患者死亡，其中FL患者1例，MZL患者3例，DLBCL患者8例）?；颊咧形籇FS 為9.6（4.1，26.0）個月?；颊叩? 年總生存率為73.5%，其中29 例DLBCL 患者的3 年總生存率為66.4%，見圖1。一線治療后CR率為38.6%，RR率為63.6%。-R 組和+R 組一線治療CR 率（36.4%vs.45.5%）、RR率（54.5%vs.72.7%）差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2分別為0.376、1.571，均P＞0.05），總生存率（66.5%vs.81.1%）差異亦無統(tǒng)計學(xué)意義（Log-rankχ2=2.026，P＞0.05），見圖2。-R 組和+R 組中位生存時間分別為11.4（5.2，37.9）個月和 11.7（3.4，34.0）個月。GCB 和non-GCB 患者的1 年總生存率分別為62.5% 和83.1%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（Log-rankχ2=0.597，P＞0.05），見圖2。GCB和non-GCB患者的中位OS分別為6.7（3.7，14.5）個月和7.6（4.1，16.1）個月。

Fig.1 Survival curves of 44 cases of sNHL and 29 cases of DLBCL圖1 44例sNHL和29例DLBCL患者的生存曲線

2.3 影響因素分析 單因素分析結(jié)果顯示，對于第一原發(fā)惡性腫瘤或sNHL，生存分析均顯示，診斷時年齡＜60 歲患者總生存率高于診斷時年齡≥60 歲者，見圖3。納入Cox 回歸模型，結(jié)果顯示第一原發(fā)惡性腫瘤診斷年齡≥60 歲（賦值：＜60 歲=0，≥60 歲=1；HR=4.745，95%CI：1.405～16.020）是影響sNHL患者生存率的獨立危險因素。

Fig.2 Survival curves of patients in different subgroups圖2 不同分組患者的生存曲線

Fig. 3 Survival curves of sNHL patients with risk factors圖3 sNHL患者危險因素分層的生存曲線

3 討論

非血液系統(tǒng)惡性腫瘤繼發(fā)NHL 屬于MPMTs 的一種特殊類型。本研究中最常見的第一原發(fā)惡性腫瘤疾病類型為乳腺癌（10 例），最常見的sNHL 病理類型為DLBCL（29例），與原發(fā)性NHL一致［9］。

本研究中sNHL的預(yù)后與原發(fā)NHL相當(dāng)。Pulte等［10］報道，與原發(fā)NHL患者相比，sNHL患者的結(jié)局更差，但這種差異在男性、sNHL 診斷年齡≥65 歲的患者中不存在，這可能與既往放化療史引發(fā)患者對現(xiàn)階段治療的抵抗以及不耐受有關(guān)。另有學(xué)者推測sNHL 預(yù)后差可能與其存在更多的高侵襲性淋巴瘤等原因有關(guān)［11-12］。而Xavier等［13］在一項對于霍奇金淋巴瘤治療后出現(xiàn)NHL 的研究中，對sNHL 和原發(fā)NHL 的預(yù)后生存進行了比較，表明侵襲性B 細胞淋巴瘤和T 細胞淋巴瘤患者的生存與原發(fā)NHL 相當(dāng)，惰性B細胞淋巴瘤的預(yù)后較原發(fā)患者更差。本研究中，65.9%第一原發(fā)惡性腫瘤患者只接受手術(shù)治療，為早期惡性腫瘤，這可能是本研究中sNHL的預(yù)后與原發(fā)NHL相當(dāng)?shù)脑颍行钄U大樣本評估原發(fā)NHL與sNHL預(yù)后。

本研究發(fā)現(xiàn)第一原發(fā)惡性腫瘤診斷年齡是sNHL患者的獨立預(yù)后因素。對于22例可以明確細胞起源的 DLBCL 患者，GCB 和 non-GCB 患者的 1 年總生存率差異無統(tǒng)計學(xué)意義。尚需擴大樣本評估細胞分型與sNHL的預(yù)后關(guān)系。同時本研究也發(fā)現(xiàn)-R組和+R 組一線治療CR 率、RR 率和總生存率差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，提示sNHL患者應(yīng)用利妥昔單抗的療效尚待進一步研究驗證。MPMT的腫瘤病理類型及治療方式存在異質(zhì)性，仍需進一步研究分析sNHL的預(yù)后相關(guān)因素。

目前對于 sNHL 病因尚不明確。Sacchi 等［14-15］研究證實高齡是第二腫瘤發(fā)生的危險因素。惡性腫瘤的放化療、電離輻射也是繼發(fā)性惡性血液病發(fā)生的重要原因以及預(yù)后的影響因素［16-17］。此外，一些抑癌基因的失活、免疫抑制劑的使用、環(huán)境污染等也與MPMTs的發(fā)生有關(guān)［18-19］。

綜上所述,第一原發(fā)惡性腫瘤的診斷年齡是sNHL 患者的預(yù)后指標(biāo)。隨著基因組學(xué)及蛋白組學(xué)的快速發(fā)展，以及越來越多的大規(guī)模隨機臨床試驗的開展，有望發(fā)現(xiàn)更多MPMTs 的發(fā)病機制、原發(fā)性和繼發(fā)性惡性腫瘤之間是否存在某些聯(lián)系以及制定出規(guī)范的sNHL治療方案。