龍雪蛟，康 樂 綜述 胡厚源 審校

急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome, ACS)是指冠狀動脈內(nèi)不穩(wěn)定的粥樣硬化斑塊破裂，繼發(fā)新鮮血栓形成，所導(dǎo)致的急性心肌缺血，是冠心病患者死亡的主要原因，主要包括ST段抬高型心肌梗死(ST elevation myocardial infarction, STEMI)、非ST段抬高型心肌梗死(non ST elevation myocardial infarction, NSTEMI)和不穩(wěn)定性心絞痛(unstable angina, UA)。動脈粥樣硬化斑塊不穩(wěn)定或破裂導(dǎo)致冠狀動脈部分或完全閉塞是ACS最常見的病因。我國ACS的發(fā)病率呈逐年增高的趨勢，年輕人特別是年輕女性患者，由于對潛在的心血管風(fēng)險(xiǎn)因素知之甚少，或因患病后無法及時接受早期的醫(yī)療服務(wù)和干預(yù)，其患病后病死率也顯著高于男性患者[1]。在女性群體中,發(fā)病年齡≤65歲被稱為早發(fā)冠心病[2]。早發(fā)冠心病患者發(fā)生反復(fù)冠狀動脈事件和血運(yùn)重建的風(fēng)險(xiǎn)也遠(yuǎn)高于一般冠心病患者[3]。本綜述旨在對女性早發(fā)ACS患者的病因進(jìn)行分析，為及早預(yù)防其發(fā)生及治療提供依據(jù)。

1 動脈粥樣硬化斑塊類型與ACS

1.1 斑塊破裂 動脈粥樣硬化斑塊破裂是心臟性猝死患者尸檢中最常見的病理表現(xiàn)[4]，60%～70%的冠狀動脈內(nèi)血栓是由斑塊破裂引起的[5,6]。易破裂斑塊的病理特征一般包括纖維帽較薄、基質(zhì)金屬蛋白酶增高、壞死核心較大、斑塊內(nèi)巨噬細(xì)胞浸潤、正性重構(gòu)、含有較多的膽固醇結(jié)晶、斑塊內(nèi)新生血管形成等[5, 6]。隨著動脈粥樣硬化斑塊的增大，壞死核心不斷增大，覆蓋其上的纖維帽在炎性細(xì)胞和細(xì)胞因子的作用下變薄而發(fā)生破裂，釋放促凝血物質(zhì)，并激活血小板，從而迅速導(dǎo)致血栓形成[7]。

1.2 斑塊糜爛 在病理學(xué)研究中，斑塊糜爛被定義為內(nèi)皮層的剝蝕，占冠狀動脈血栓形成原因的30%～40%[5,6]。其斑塊特征多為偏心性，富含血管平滑肌細(xì)胞和蛋白多糖，壞死核心較小，纖維帽較厚。 斑塊糜爛通常發(fā)生在纖維斑塊的形成過程中，它與較小的血栓負(fù)擔(dān)相關(guān)(典型的白色、血小板豐富的血栓)，通常發(fā)生在年輕患者，尤其是年輕女性患者，可導(dǎo)致NSTEMI的發(fā)生[8]。

1.3 鈣化結(jié)節(jié) 鈣化結(jié)節(jié)是由鈣化板和破裂的薄纖維帽及血栓組成的嚴(yán)重鈣化病變，在老年人中更為常見[5,6]。鈣化結(jié)節(jié)的發(fā)病機(jī)制目前仍不是很清楚。有研究發(fā)現(xiàn)，鈣化結(jié)節(jié)多見于右冠狀動脈中段，其次為左前降支中段至近段，鈣化結(jié)節(jié)的存在與冠狀動脈在心動周期內(nèi)的彎曲角度有關(guān)[9]。盡管鈣化結(jié)節(jié)引起不良心血管事件的發(fā)生率較低，但其對ACS發(fā)病的貢獻(xiàn)不容忽視，值得進(jìn)一步研究。

2 女性常見非動脈粥樣硬化性疾病與ACS

2.1 冠狀動脈痙攣 冠狀動脈痙攣患病率因年齡、性別和種族而異，尤其在年輕女性人群中發(fā)病率較高。冠狀動脈痙攣是指心外膜冠狀動脈突然發(fā)生嚴(yán)重的收縮，導(dǎo)致管腔狹窄或完全閉塞。冠狀動脈痙攣既可以在無明顯誘因的情況下自發(fā)發(fā)生，也可因過度通氣、可卡因和煙草的使用引起。此外，服用諸如乙酰膽堿、麥角胺、組胺或5-羥色胺等刺激性藥物也可能誘發(fā)其發(fā)作[10]。冠狀動脈痙攣是由于局部血管對強(qiáng)效血管收縮劑如血栓素A2、血清素和凝血酶的反應(yīng)性增強(qiáng)而發(fā)生的。其他可能的病因還有內(nèi)皮依賴性血管舒張功能障礙、血管基底張力增加、冠狀動脈一氧化氮生成不足、自主神經(jīng)活動增加及梗死相關(guān)動脈持續(xù)釋放血管收縮因子等[11,12]。

2.2 自發(fā)性冠狀動脈夾層(spontaneous coronary artery dissection，SCAD) SCAD是導(dǎo)致ACS發(fā)生的一個重要因素，特別是在年輕女性及缺乏冠心病傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素的患者中更常見[13]。SCAD是因?yàn)楣跔顒用}壁的非創(chuàng)傷性、非醫(yī)源性分離造成假腔，血液在進(jìn)入假腔或形成壁內(nèi)血腫后逐漸阻塞動脈腔，減少順行血流，從而導(dǎo)致ACS的發(fā)生[14]。研究顯示，除外醫(yī)源性因素、創(chuàng)傷、動脈粥樣硬化性夾層后，1%～4%的ACS是由SCAD導(dǎo)致的，SCAD也是孕期相關(guān)急性心肌梗死最重要的原因。SCAD已在圍生期或多胎妊娠的婦女中觀察到，其最可能的病理生理關(guān)聯(lián)是妊娠和產(chǎn)后，因此與妊娠有顯著的相關(guān)性[15,16]。

2.3 Tako-Tsubo心肌病(Tako-Tsubo cardiomyopathy, TTC) 也稱為應(yīng)激性心肌病，1990年由日本學(xué)者首次報(bào)道5例[17]。目前認(rèn)為，該病是因?yàn)榻桓猩窠?jīng)激活，由兒茶酚胺介導(dǎo)的神經(jīng)源性心肌頓抑,其確切病理生理機(jī)制不清。TTC占所有疑診ACS病例的3%[18]。有研究認(rèn)為，在患有ACS的絕經(jīng)后婦女中，TTC的發(fā)病率有可能達(dá)到更高[19]。TTC的主要特征是短暫的心室收縮功能障礙，室壁局部運(yùn)動異常延伸到單一血管支配區(qū)域以外，而心外膜冠狀動脈無明顯阻塞。情緒或物理應(yīng)激是TTC最常見的誘因，憤怒、悲傷等情緒反應(yīng)容易對女性患者造成影響，而手術(shù)應(yīng)激、危重癥、神經(jīng)系統(tǒng)疾病等生理壓力則更容易導(dǎo)致男性患者TTC的發(fā)生[20]。

2.4 甲狀腺功能亢進(jìn) 甲狀腺功能亢進(jìn)多發(fā)生在育齡期女性，因此臨床上常見一些甲狀腺功能亢進(jìn)合并妊娠的患者。甲狀腺激素對心血管系統(tǒng)的功能狀態(tài)有重要的調(diào)節(jié)和促進(jìn)作用，而甲狀腺功能亢進(jìn)對冠狀動脈更是有直接的影響，因?yàn)樗且环N高代謝狀態(tài)，常導(dǎo)致房顫、室上性心動過速和冠狀動脈痙攣[21]。一方面，甲狀腺激素使心肌和冠狀動脈腎上腺素能受體的數(shù)量和敏感性增加，導(dǎo)致心血管血流動力學(xué)改變，進(jìn)而引起心動過速、心悸、脈壓增大及心絞痛的發(fā)生。另一方面，甲狀腺激素可在體內(nèi)創(chuàng)造一個高凝狀態(tài)，引起急性血栓形成，從而導(dǎo)致心肌的缺血缺氧。

3 女性獨(dú)特的風(fēng)險(xiǎn)因素與ACS

3.2 妊娠糖尿病 糖尿病是公認(rèn)的引起冠狀動脈疾病發(fā)生發(fā)展的傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素，妊娠糖尿病患者則有更高的冠狀動脈疾病罹患風(fēng)險(xiǎn)。最近的一項(xiàng)隊(duì)列分析表明，有妊娠糖尿病病史的婦女在產(chǎn)后25年內(nèi)因冠狀動脈疾病住院的風(fēng)險(xiǎn)增加了1.7倍，與冠心病的關(guān)系最為密切[25]。這些患者其冠狀動脈血流儲備減少，早期動脈粥樣硬化和內(nèi)皮功能障礙的發(fā)生率更高[26]。

3.3 早期絕經(jīng) 早期絕經(jīng)被認(rèn)為發(fā)生在45歲之前，包括自然絕經(jīng)和手術(shù)絕經(jīng)。雌激素的早期損失會引起腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的慢性激活，最終導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙和炎性反應(yīng)[27]。據(jù)文獻(xiàn)[28]報(bào)道，絕經(jīng)前后婦女的冠心病風(fēng)險(xiǎn)無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。然而，在絕經(jīng)后的婦女中，提前絕經(jīng)與冠心病風(fēng)險(xiǎn)卻呈線性負(fù)相關(guān)，即絕經(jīng)年齡每提前1年就預(yù)示增加2%的冠心病風(fēng)險(xiǎn)，且手術(shù)絕經(jīng)婦女的風(fēng)險(xiǎn)甚至比那些經(jīng)歷自然絕經(jīng)的婦女更高[28]。

3.4 自身免疫性疾病 雖然自身免疫性疾病并不是某一性別所特有的，但女性卻是該病的高發(fā)人群。自身免疫性疾病的慢性炎性作用會導(dǎo)致動脈粥樣硬化和內(nèi)皮功能障礙的加速，臨床表現(xiàn)為早發(fā)冠心病[29]。研究發(fā)現(xiàn)，與一般人群相比，系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者患急性心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)增加了2倍，同時也發(fā)現(xiàn)40～49歲的患有系統(tǒng)性紅斑狼瘡的未絕經(jīng)婦女在7年內(nèi)患急性心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)增加了8.7倍[30]。此外，針對自身免疫性疾病的長期類固醇治療還會加重高脂血癥、高血壓、糖尿病、肥胖及動脈粥樣硬化，進(jìn)一步增加自身免疫性疾病患者發(fā)生冠狀動脈疾病的風(fēng)險(xiǎn)。

ACS常與動脈粥樣硬化密切相關(guān)，同時ACS的一些非動脈粥樣硬化性病因也應(yīng)該被考慮。此外，一些女性特有的臨床情況也被證明會增加ACS風(fēng)險(xiǎn)，如先兆子癇、妊娠糖尿病、自身免疫性疾病等。通過對女性早發(fā)ACS的病因進(jìn)行分析研究，可以為患者提供個體化的干預(yù)措施，從而以確保獲得最佳的臨床結(jié)果。