習必鑫 聶弟敏 余文

【摘 ?要】胃腸道移植物抗宿主?。℅I-GVHD）是兒童異基因造血干細胞移植后（HSCT）嚴重并發(fā)癥之一，臨床表現(xiàn)為吞咽困難，惡心、嘔吐，消化道出血，嚴重腹瀉、腹痛等癥狀，會導致患兒營養(yǎng)吸收不良、機體內(nèi)環(huán)境紊亂及體重下降明顯?，F(xiàn)階段多種免疫抑制藥物可以有效治療GVHD，包括糖皮質(zhì)激素、環(huán)孢素、他克莫司、西羅莫司等，但是對于患兒營養(yǎng)及飲食的臨床管理缺乏統(tǒng)一的標準，且極具挑戰(zhàn)性。本文旨在探討兒童胃腸道移植物抗宿主病的營養(yǎng)及飲食管理策略。

【關鍵詞】胃腸道移植物抗宿主病;腸外營養(yǎng);飲食管理;兒童

【中圖分類號】R573 ? ? ?【文獻標識碼】A ? ? ?【文章編號】1672-3783（2020）08-0027-01

一、胃腸道GVHD患兒營養(yǎng)不良的病理機制

移植物抗宿主病主要是由T淋巴細胞介導的嚴重免疫反應，進而導致造血干細胞移植后患兒器官功能障礙的臨床病理綜合征。然而，胃腸道移植物抗宿主?。℅I-GVHD）是兒童異基因造血干細胞移植后（HSCT）最具挑戰(zhàn)性的并發(fā)癥之一，臨床可表現(xiàn)為吞咽困難，頻繁惡心、嘔吐，消化道出血，嚴重腹瀉、腹痛等癥狀，導致患兒營養(yǎng)吸收不良、機體內(nèi)環(huán)境紊亂及體重明顯下降。胃腸道GVHD患兒的腸粘膜組織活檢可以發(fā)現(xiàn)非感染因素導致的上皮細胞凋亡及脫落。

目前臨床上多種免疫抑制藥物可以有效治療胃腸道GVHD，包括糖皮質(zhì)激素、環(huán)孢素、他克莫司、西羅莫司等，但是對于胃腸道移植物抗宿主病患兒的營養(yǎng)及飲食管理方案仍不明確。一方面，胃腸道移植物抗宿主病往往導致患兒嚴重腹瀉（>1L/天）、不能耐受口服或腸道內(nèi)營養(yǎng)，甚至需要嚴格禁食數(shù)周，輔以靜脈高營養(yǎng)支持（TPN），然而長期腸外營養(yǎng)會導致多種并發(fā)癥，包括感染、電解質(zhì)紊亂、高血糖、高甘油三酯血癥、肝功能不良等，致使患兒胃腸粘膜萎縮、修復延遲。另一方面，治療腸道GVHD的免疫抑制藥物，比如糖皮質(zhì)激素、環(huán)孢素等，也會引起明顯的胃腸道粘膜炎，進一步加重患兒胃腸道粘膜的損傷。

二、胃腸道GVHD的分級

胃腸道GVHD根據(jù)Glucksberg診斷標準分為Ⅰ～Ⅳ級：Ⅰ級GI-GVHD，腹瀉量為10～19.9ml/kg/d;Ⅱ級GI-GVHD，腹瀉量為20～30ml/kg/d;Ⅲ級GI-GVHD，腹瀉量為≥30ml/kg/d;Ⅳ級GI-GVHD，腹瀉量為≥30ml/kg/d，重度腹痛，有或無腸梗阻表現(xiàn)。診斷胃腸道GVHD的患兒糞便檢查病毒（微小病毒B19、CMV、EBV等）、細菌（艱難梭菌等）、真菌及寄生蟲檢查須均為陰性。患兒胃腸道GVHD評級越高，其相應的營養(yǎng)及飲食管理難度越大。

三、胃腸道GVHD的營養(yǎng)及分步飲食管理

（1）、胃腸道GVHD的腸外營養(yǎng)：我們建議所有HSCT患兒胃腸道GVHD一旦確診，均可給予腸外營養(yǎng)（TPN）支持治療。腸外營養(yǎng)支持（TPN）的靜脈營養(yǎng)成分通常包含水溶性維生素、氨基酸、脂肪乳、電解質(zhì)等，其中谷氨酰胺尤為重要，常規(guī)劑量為0.3～0.5g/kg/d。非必需氨基酸谷氨酰胺是核苷酸合成的前體，在應激和創(chuàng)傷期間，淋巴細胞和胃腸粘膜細胞快速分裂，大量消耗谷氨酰胺，因此谷氨酰胺的及時足量補充不僅可以調(diào)節(jié)消化道免疫系統(tǒng)功能，還可以促進胃腸道損傷粘膜的修復，減輕粘膜炎和胃腸道GVHD的嚴重程度。多項臨床研究證實，谷氨酰胺不僅可以修復腫瘤患者和造血干細胞移植患者損傷的胃腸粘膜，還能減少病原微生物移位、阿片類藥物的使用天數(shù)及GVHD發(fā)生的風險。此外，每天腹瀉量≥500ml的急性期、胃腸道出血、腸梗阻、重癥胰腺炎、巨細胞病毒感染性胃腸炎的GI-GVHD患兒，均應嚴格禁食，口服的免疫抑制藥物也需要改為靜脈輸注。

（2）、胃腸道GVHD的分步飲食管理（GVHD飲食）：第一步，以標準小兒腸內(nèi)配方（1～2ml/kg/d）為主食給予患兒最低限度的腸內(nèi)營養(yǎng)（流質(zhì)液體）。標準的兒科腸內(nèi)營養(yǎng)配方奶：熱卡1 kcal/ml，44.4%碳水化合物，11.1%蛋白質(zhì)，44.5%脂肪，滲透壓為273 mosm/L。根據(jù)患兒胃腸道耐受情況，平均間隔1～2天逐漸增加腸內(nèi)配方的劑量，直至患兒耐受的最大量，且不加重胃腸道癥狀（每日腹瀉量和疼痛程度）。第二步，逐漸增加新的輔食（流質(zhì)液體），每次只增加一種，待患兒腸道耐受48小時后再增加第二種。輔食為流質(zhì)液體，包括水粥、稀淀粉粥、清湯、不含谷物和橘子的果汁、米索湯，熱卡50～60 kcal/d，蛋白1～2 g/d，脂肪3～4 g/d，膳食纖維3～4 g/d。如果添加新輔食過程中，患兒腹瀉或疼痛癥狀加重，則立即停止，返回到第一步飲食標準。第三步，半流質(zhì)飲食。輔食仍然每次只新增一種，比如土豆泥、蔬菜泥、水果泥、蔬菜汁、碎面條、豆腐泥，熱卡60～70 kcal/d，蛋白3～5 g/d，脂肪1～2 g/d，膳食纖維1～2 g/d。如果添加新輔食過程中，患兒腹瀉或疼痛癥狀加重，則立即停止，返回到第二步飲食標準。第四步，主食調(diào)整為稀糊狀米粥，輔食則可以逐漸添加雞蛋、軟面包、香蕉、煮熟的蘋果，熱卡70～80 kcal/d，蛋白5～6 g/d，脂肪2～3 g/d，膳食纖維1～2 g/d。如果在調(diào)整主食和輔食的過程中，患兒腹瀉或疼痛癥狀加重，則立即停止，返回到第三步飲食標準。第五步，主食調(diào)整為蒸煮后的米飯，輔食可以逐漸添加低脂肪肌肉、酸奶、食用油（<1g/d）等，熱卡80～100 kcal/d，蛋白7～11 g/d，脂肪5～7 g/d，膳食纖維2～3 g/d。所有食物均需高溫滅菌處理。當分步飲食量已達到患兒所需的能量和營養(yǎng)要求時，即可停止靜脈高營養(yǎng)支持（TPN）。

患兒明確診斷為GI-GVHD時，即可給予患兒腸外營養(yǎng)支持（TPN）+ 低限度的腸內(nèi)營養(yǎng)（EN），這不僅能給患兒提供所需的能量和營養(yǎng)，而且還能保護胃腸粘膜的完整、防止胃腸道病原體移位，從而加快患兒營養(yǎng)和免疫狀況的恢復。

四、討論

目前中心靜脈營養(yǎng)支持（TPN）治療已經(jīng)廣泛應用于造血干細胞移植和器官移植的患者， 顯著改善了移植患者的長期生存率。但是長期中心靜脈營養(yǎng)會導致轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素、胰腺消化酶等指標異常，甚至引發(fā)病原體感染、胃腸道粘膜萎縮等并發(fā)癥。近些年研究證實，排除胃腸道出血、腸梗阻、重癥胰腺炎、胃腸穿孔及巨細胞病毒感染性胃腸炎等腸內(nèi)營養(yǎng)的禁忌癥，腸外中心靜脈營養(yǎng)結(jié)合腸內(nèi)分步飲食能夠更有效的改善營養(yǎng)參數(shù)、降低感染風險、縮短GI-GVHD患兒的住院時間。盡管如此，我們?nèi)孕枰M行更多的前瞻性研究來評估各種營養(yǎng)元素（包括精氨酸、o-3脂肪酸和核酸等）的臨床價值及潛在的副作用，從而進一步完善移植后GI-GVHD患兒營養(yǎng)及飲食管理的有效性和安全性。

參考文獻

[1] Imataki O，Nakatani S，Hasegawa T，et al. Nutritional support for patients suffering from intestinal graft-versus-host disease after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation [J].Am J Hematol，2006;81：747–752.

[2] Tavil B，Koksal E，Yalcin S，et al. Pretransplant Nutritional Habits and Clinical Outcome in Children Undergoing Hematopoietic Stem Cell Transplant [J]. Exp Clin Transplant，2012;1：55-61.[3]Ko? N，Gündüz M，Az?k M F，et al. Stepwise diet management in pediatric gastrointestinal graft versus host disease[J]. Turk J Pediatr，2016;58：145-151.

[4] Bassim CW，F(xiàn)assil H，Dobbin M，et al. Malnutrition in patients with chronic GVHD [J] . Bone Marrow Transplant，2014;49：1300–1306.

[5] Isenring EA，Teleni L. Nutritional counseling and nutritional supplements： a cornerstone of multidisciplinary cancer care for cachectic patients [J] . Curr Opin Support Palliat Care， 2013;7：390–395.

[6] Lemal R，Cabrespine A，Pereira B，et al. Could enteral nutrition improve the outcome of patients with haematological malignancies undergoing allogeneic haematopoietic stem cell transplantation？ A study protocol for a randomized controlled trial （the NEPHA study） [J] . Trials， 2015;16：136.

[7] Andersen S，Brown T，Kennedy G，et al. Implementation of an evidenced based nutrition support pathway for haematopoietic progenitor cell transplant patients [J] . Clin Nutr，2015;34：536–540.

[8] Botti S.， Liptrott SJ， Gargiulo G，et al. Nutritional support in patients undergoing haematopoietic stem cell transplantation： A multicentre survey of the Gruppo Italiano Trapianto Midollo Osseo （GITMO） transplant programmes [J] .Ecancermedicalscience，2015;9：545.

[9] Aoyama T，Imataki O，Arai H，et al. Comparison of nutrition-related adverse events and clinical outcomes between ICE （ifosfamide， carboplatin， and etoposide） and MCEC （ranimustine， carboplatin，etoposide，and cyclophosphamide） therapies as pretreatment for autologous peripheral blood stem cell transplantation in patients with malignant lymphoma [J] . Med Sci Monit Basic Res，2018;24：31–39.