李曉潔 慈雪萍 張俊

肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌（ICC）是一種起源于末梢側(cè)膽道系統(tǒng)的惡性腫瘤，其發(fā)病例數(shù)在成人原發(fā)性肝癌（PHC）發(fā)病總例數(shù)中居第二位，約占總例數(shù)的10%，近年來發(fā)病率逐年增加[1]。ICC起病隱匿，無典型臨床癥狀，早期診斷困難，多數(shù)患者確診時(shí)多已至晚期。晚期ICC患者手術(shù)切除并發(fā)癥多，且對(duì)放化療效果不敏感，因此預(yù)后較差，5年生存率不足5%[2]，患者的生命健康受到嚴(yán)重威脅。因此，尋找有效預(yù)測晚期ICC患者預(yù)后的臨床指標(biāo)，對(duì)指導(dǎo)臨床治療、延長患者生存期有重要意義。癌胚抗原（CEA）、糖類抗原125（CA125）、糖類抗原199（CA199）是消化系統(tǒng)常見腫瘤標(biāo)志物，有研究證實(shí)三者血清水平變化與肝硬化、肝癌患者病情嚴(yán)重程度有關(guān)，參與腫瘤進(jìn)展[3，4]，但關(guān)于其對(duì)晚期ICC患者預(yù)后的影響報(bào)道尚少。鑒于此，本研究對(duì)既往收治的120例晚期ICC患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，詳述如下。

資料與方法

1 一般資料 回顧性分析2015年1月～2018年1月醫(yī)院收治的120例ICC患者的臨床資料，其中男65例，女55例；年齡45～78歲，平均（60.30±7.85）歲；腫瘤直徑＜5 cm者45例，≥5 cm者75例；腫瘤數(shù)目：單發(fā)46例，多發(fā)74例；分化程度：低分化者20例，中、高分化者100例；合并肝炎者47例；Child-Pugh分級(jí)[5]：A級(jí)者11例，B級(jí)者71例，C級(jí)者38例；治療方式：肝動(dòng)脈化療栓塞（TACE）介入治療者15例，TACE聯(lián)合射頻消融（RFA）術(shù)者26例，TACE聯(lián)合125I粒子植入術(shù)者18例，全身靜脈化療者64例；AFP＜25 μg/L者72例，≥25 μg/L者48例；TBIL≤171 μmol/mL者88例，＞171 μmol/mL者32例。本回顧性分析研究獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過。

2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合第8版《美國癌癥聯(lián)合會(huì)腫瘤分期手冊(cè)》[6]晚期ICC分期標(biāo)準(zhǔn)；②均接受血清CEA、CA125、CA199檢測；③均為初次就診患者；④臨床資料完整者。

2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他部位原發(fā)性腫瘤者；②隨訪時(shí)間不足1年者；③合并嚴(yán)重內(nèi)分泌紊亂或血液系統(tǒng)疾病者。

3 方法

3.1 隨訪及分組：所有患者均隨訪1年，統(tǒng)計(jì)無進(jìn)展生存[7]情況，患者復(fù)查胸腹部CT增強(qiáng)掃描，以≥10 mm腫瘤最大徑總和與基線片相比增加≥20%或出現(xiàn)新病灶，判定為處于進(jìn)展生存期；將處于無進(jìn)展生存期的患者納入預(yù)后良好組，其余處于進(jìn)展生存和死亡患者納入預(yù)后不良組。

3.2 調(diào)查可能導(dǎo)致預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素并進(jìn)行Logistic回歸分析：統(tǒng)計(jì)預(yù)后良好組和不良組患者血清CEA、CA125、CA199水平，并統(tǒng)計(jì)其他可能導(dǎo)致預(yù)后不良的相關(guān)因素：性別、年齡、腫瘤直徑、腫瘤數(shù)目、分化程度、是否合并肝炎、肝硬化、Child-Pugh分級(jí)、治療方式，統(tǒng)計(jì)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：血清甲胎蛋白（AFP）、總膽紅素（TBIL）。對(duì)可能引起預(yù)后不良的相關(guān)因素進(jìn)行分析，并以之為自變量，預(yù)后是否良好（是=0，否=1）為因變量進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，賦值見表1。

表1 Logistic回歸分析法賦值

4 觀察指標(biāo) ①預(yù)后良好組和不良組血清CEA、CA125、CA199水平比較；②預(yù)后良好組和不良組可能影響因素差異對(duì)比；③可能導(dǎo)致預(yù)后不良的因素Logistic回歸分析；④血清CEA、CA125、CA199及聯(lián)合檢測對(duì)晚期ICC患者預(yù)后不良的預(yù)測效果分析。

5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理應(yīng)用SPSS26.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（ ±s）表示并采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示并進(jìn)行χ2檢驗(yàn)，等級(jí)分布資料采用秩和檢驗(yàn)；應(yīng)用Logistic回歸分析法分析計(jì)算比值比（OR）及95%可信區(qū)間（CI）；采用Med Calc 9.3.0繪制工作曲線（ROC）曲線，并計(jì)算曲線下面積（AUC）。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1 預(yù)后良好組和不良組血清CEA、CA125、CA199水平比較隨訪1年內(nèi)，共91例患者發(fā)生預(yù)后不良，其中72例死亡、19例進(jìn)展生存，預(yù)后不良發(fā)生率為75.83%。預(yù)后不良組血清CEA、CA125、CA199水平高于預(yù)后良好組，且差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 預(yù)后良好組和不良組血清CEA、CA125、CA199水平比較

2 預(yù)后良好組和不良組可能影響因素差異對(duì)比 2組性別、年齡、腫瘤直徑、合并肝炎、合并肝硬化、Child-Pugh分級(jí)、治療方式、不同血AFP水平患者構(gòu)成比比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），預(yù)后不良組多發(fā)腫瘤、低度分化、TBIL＞171 μmol/mL患者構(gòu)成比均高于預(yù)后良好組，且差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），結(jié)果見表3。

3 可能導(dǎo)致預(yù)后不良的因素Logistic回歸分析 經(jīng)Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，CEA＞9.67 ng/mL、CA125＞93.23 U/mL、CA199＞120.11 U/mL、多發(fā)腫瘤、低度分化、TBIL＞171 μmol/mL均是導(dǎo)致晚期ICC患者預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（OR=2.347、3.117、9.574、6.135、2.484、2.168，P＜0.05），結(jié)果見表4。

4 血清CEA、CA125、CA199及聯(lián)合檢測對(duì)晚期ICC患者預(yù)后不良的預(yù)測效果 血清CEA、CA125、CA199預(yù)測晚期ICC患者預(yù)后不良的最佳截?cái)帱c(diǎn)分別為9.67 ng/mL、93.23 U/mL、120.11 U/mL。血清CEA、CA125、CA199聯(lián)合檢測預(yù)測無進(jìn)展生存的靈敏度、特異度和準(zhǔn)確度均高于單獨(dú)檢測，且聯(lián)合檢測預(yù)測無進(jìn)展生存的AUC為0.832，高于單獨(dú)檢測。結(jié)果見表5、圖1。

討 論

ICC發(fā)病原因復(fù)雜，目前尚未明確，有研究表明，慢性膽囊炎、慢性腸炎、肝硬化、致癌物暴露及遺傳因素等多種因素均是影響ICC發(fā)病的危險(xiǎn)因素[8]。ICC早期癥狀不典型，多以腹痛、上腹不適等非典型癥狀為主[9]，導(dǎo)致多數(shù)患者確診時(shí)已至晚期，預(yù)后不佳，因此，亟需尋找方便、可靠的預(yù)后血清標(biāo)志物，以對(duì)治療預(yù)后不佳者進(jìn)行及時(shí)監(jiān)測及制定可靠治療方案，改善患者預(yù)后。研究發(fā)現(xiàn)[10]，CEA、CA125、CA199在乳腺癌、胃癌等多種惡性腫瘤中異常高表達(dá)，且與患者病情嚴(yán)重程度有關(guān)。目前，CEA、CA125、CA199已作為腫瘤標(biāo)志物廣泛應(yīng)用于腫瘤早期診斷中[11]，推測三指標(biāo)參與ICC腫瘤病情進(jìn)展，與預(yù)后關(guān)系密切。

本研究發(fā)現(xiàn)，預(yù)后不良組血清CEA、CA125、CA199水平、多發(fā)腫瘤、低度分化、TBIL＞171 μmol/mL患者構(gòu)成比均高于預(yù)后良好組，經(jīng)Logistic回歸分析，CEA＞9.67 ng/mL、CA125＞93.23 U/mL、CA199＞120.11 U/mL、多發(fā)腫瘤、低度分化、TBIL＞171 μmol/mL均是導(dǎo)致晚期ICC患者預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，提示導(dǎo)致晚期ICC患者預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素較多，其中血清CEA、CA125、CA199與病情進(jìn)展關(guān)系密切，均是導(dǎo)致預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；進(jìn)一步提示臨床工作者對(duì)存在上述危險(xiǎn)因素的患者給予重點(diǎn)關(guān)注，實(shí)施針對(duì)性改善措施，以降低預(yù)后不良發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

此外，本研究發(fā)現(xiàn)，血清CEA、CA125、CA199預(yù)測晚期ICC患者預(yù)后不良的最佳截?cái)帱c(diǎn)分別為9.67 ng/mL、93.23 U/mL、120.11 U/mL，提示CA199對(duì)晚期ICC患者預(yù)后有較大預(yù)測價(jià)值。CEA、CA125、CA199均屬于糖蛋白，其中CEA屬于酸性糖蛋白，存在于多種癌細(xì)胞表面；CA199屬于低聚糖蛋白，微量存在于胎兒及成人胰腺、膽管中，生理情況下機(jī)體中CA199僅微量存在，當(dāng)細(xì)胞癌變大量合成和釋放，導(dǎo)致機(jī)體中CA199異常升高[12]。三種蛋白均屬于消化系統(tǒng)腫瘤特異性標(biāo)志物，有研究證實(shí)，CEA、CA199在膽管癌患者中明顯升高，對(duì)肝門部膽管癌和肝門良性疾病鑒別診斷靈敏度、特異度均較高[13]。CA125屬于大分子糖蛋白，胚胎發(fā)育階段存在于體腔上皮細(xì)胞，出生后極少表達(dá)，但近年來研究發(fā)現(xiàn)，卵巢癌患者血清CA125水平異常升高，隨著研究范圍的擴(kuò)大，發(fā)現(xiàn)其在其他惡性腫瘤患者中CA125水平均呈較高水平[14]。蘇德望等人研究發(fā)現(xiàn)[15]，以114.32 U/mL為血清CA199水平的最佳截?cái)帱c(diǎn)，對(duì)膽管癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移預(yù)測的靈敏度和特異度分別為63.6%、91.7%，間接提示CA199與膽管癌疾病嚴(yán)重程度關(guān)系密切。Campos-da-Paz M等人研究發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)患者血清CEA水平明顯高于無轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)者，提示CEA參與腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移過程，進(jìn)而參與腫瘤進(jìn)展，影響預(yù)后[16]。

表3 預(yù)后良好組和不良組可能影響因素差異對(duì)比

表4 可能導(dǎo)致預(yù)后不良的因素Logistic回歸分析

此外，本研究發(fā)現(xiàn)聯(lián)合檢測血清CEA、CA125、CA199預(yù)測預(yù)后不良的靈敏度、特異度和準(zhǔn)確度均高于單獨(dú)檢測，且聯(lián)合檢測預(yù)測預(yù)后不良的AUC為0.832，高于單獨(dú)檢測三指標(biāo)，提示與單獨(dú)檢測血清CEA、CA125、CA199相比，聯(lián)合檢測3種血清學(xué)指標(biāo)對(duì)晚期ICC患者預(yù)后預(yù)測價(jià)值更高。CEA、CA125、CA199在多種腫瘤進(jìn)展過程中起重要作用，CEA、CA125、CA199可通過干擾細(xì)胞間黏附力、破壞上皮組織完整性等多種途徑，參與腫瘤的增殖和轉(zhuǎn)移過程，最終可能加速病情進(jìn)展和死亡，三者屬于非特異性腫瘤標(biāo)志物，有報(bào)道顯示，一些良性疾病，如膽道結(jié)石、子宮內(nèi)膜異位囊腫等也可引起其水平的升高[17]，因此單獨(dú)檢測某一標(biāo)志物時(shí)，敏感性低，誤診和漏診風(fēng)險(xiǎn)較高，進(jìn)而限制其臨床應(yīng)用。癌細(xì)胞生物學(xué)行為呈多樣化、異質(zhì)化表現(xiàn)，聯(lián)合應(yīng)用多個(gè)腫瘤標(biāo)志物進(jìn)行檢測時(shí)可從多角度反應(yīng)腫瘤細(xì)胞學(xué)的變化，進(jìn)而減少使用單一指標(biāo)時(shí)的誤診和漏診情況，提高診斷準(zhǔn)確度[18]。張濤等人聯(lián)合檢測血清CEA、CA125、CA199水平對(duì)卵巢癌診斷的靈敏度達(dá)90.6%，高于單獨(dú)檢測[19]，與本研究結(jié)果相似。因此將血清CEA、CA125、CA199水平聯(lián)合作為判斷晚期ICC患者預(yù)后不良的預(yù)測因子，可起到更好的預(yù)測作用。

綜上所述，導(dǎo)致晚期ICC患者預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素較多，其中血清CEA、CA125、CA199均是導(dǎo)致預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且與單獨(dú)檢測血清CEA、CA125、CA199相比，聯(lián)合檢測3種血清學(xué)指標(biāo)對(duì)晚期ICC患者預(yù)后不良預(yù)測價(jià)值更高，提示臨床中應(yīng)聯(lián)合檢測晚期ICC患者血清CEA、CA125、CA199水平對(duì)預(yù)后做出判斷，并及時(shí)制定相應(yīng)措施和個(gè)體化治療方案，以期延長患者生存時(shí)間。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突