李曉潔 慈雪萍 張俊

肝內(nèi)膽管細胞癌（ICC）是一種起源于末梢側(cè)膽道系統(tǒng)的惡性腫瘤，其發(fā)病例數(shù)在成人原發(fā)性肝癌（PHC）發(fā)病總例數(shù)中居第二位，約占總例數(shù)的10%，近年來發(fā)病率逐年增加[1]。ICC起病隱匿，無典型臨床癥狀，早期診斷困難，多數(shù)患者確診時多已至晚期。晚期ICC患者手術(shù)切除并發(fā)癥多，且對放化療效果不敏感，因此預后較差，5年生存率不足5%[2]，患者的生命健康受到嚴重威脅。因此，尋找有效預測晚期ICC患者預后的臨床指標，對指導臨床治療、延長患者生存期有重要意義。癌胚抗原（CEA）、糖類抗原125（CA125）、糖類抗原199（CA199）是消化系統(tǒng)常見腫瘤標志物，有研究證實三者血清水平變化與肝硬化、肝癌患者病情嚴重程度有關，參與腫瘤進展[3，4]，但關于其對晚期ICC患者預后的影響報道尚少。鑒于此，本研究對既往收治的120例晚期ICC患者的臨床資料進行回顧性分析，詳述如下。

資料與方法

1 一般資料 回顧性分析2015年1月～2018年1月醫(yī)院收治的120例ICC患者的臨床資料，其中男65例，女55例；年齡45～78歲，平均（60.30±7.85）歲；腫瘤直徑＜5 cm者45例，≥5 cm者75例；腫瘤數(shù)目：單發(fā)46例，多發(fā)74例；分化程度：低分化者20例，中、高分化者100例；合并肝炎者47例；Child-Pugh分級[5]：A級者11例，B級者71例，C級者38例；治療方式：肝動脈化療栓塞（TACE）介入治療者15例，TACE聯(lián)合射頻消融（RFA）術(shù)者26例，TACE聯(lián)合125I粒子植入術(shù)者18例，全身靜脈化療者64例；AFP＜25 μg/L者72例，≥25 μg/L者48例；TBIL≤171 μmol/mL者88例，＞171 μmol/mL者32例。本回顧性分析研究獲得醫(yī)院倫理委員會審批通過。

2 納入及排除標準

2.1 納入標準：①符合第8版《美國癌癥聯(lián)合會腫瘤分期手冊》[6]晚期ICC分期標準；②均接受血清CEA、CA125、CA199檢測；③均為初次就診患者；④臨床資料完整者。

2.2 排除標準：①合并其他部位原發(fā)性腫瘤者；②隨訪時間不足1年者；③合并嚴重內(nèi)分泌紊亂或血液系統(tǒng)疾病者。

3 方法

3.1 隨訪及分組：所有患者均隨訪1年，統(tǒng)計無進展生存[7]情況，患者復查胸腹部CT增強掃描，以≥10 mm腫瘤最大徑總和與基線片相比增加≥20%或出現(xiàn)新病灶，判定為處于進展生存期；將處于無進展生存期的患者納入預后良好組，其余處于進展生存和死亡患者納入預后不良組。

3.2 調(diào)查可能導致預后不良的危險因素并進行Logistic回歸分析：統(tǒng)計預后良好組和不良組患者血清CEA、CA125、CA199水平，并統(tǒng)計其他可能導致預后不良的相關因素：性別、年齡、腫瘤直徑、腫瘤數(shù)目、分化程度、是否合并肝炎、肝硬化、Child-Pugh分級、治療方式，統(tǒng)計實驗室指標：血清甲胎蛋白（AFP）、總膽紅素（TBIL）。對可能引起預后不良的相關因素進行分析，并以之為自變量，預后是否良好（是=0，否=1）為因變量進行多因素Logistic回歸分析，賦值見表1。

表1 Logistic回歸分析法賦值

4 觀察指標 ①預后良好組和不良組血清CEA、CA125、CA199水平比較；②預后良好組和不良組可能影響因素差異對比；③可能導致預后不良的因素Logistic回歸分析；④血清CEA、CA125、CA199及聯(lián)合檢測對晚期ICC患者預后不良的預測效果分析。

5 統(tǒng)計學處理應用SPSS26.0軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料以均數(shù)±標準差（ ±s）表示并采用t檢驗；計數(shù)資料以[n（%）]表示并進行χ2檢驗，等級分布資料采用秩和檢驗；應用Logistic回歸分析法分析計算比值比（OR）及95%可信區(qū)間（CI）；采用Med Calc 9.3.0繪制工作曲線（ROC）曲線，并計算曲線下面積（AUC）。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

結(jié) 果

1 預后良好組和不良組血清CEA、CA125、CA199水平比較隨訪1年內(nèi)，共91例患者發(fā)生預后不良，其中72例死亡、19例進展生存，預后不良發(fā)生率為75.83%。預后不良組血清CEA、CA125、CA199水平高于預后良好組，且差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 預后良好組和不良組血清CEA、CA125、CA199水平比較

2 預后良好組和不良組可能影響因素差異對比 2組性別、年齡、腫瘤直徑、合并肝炎、合并肝硬化、Child-Pugh分級、治療方式、不同血AFP水平患者構(gòu)成比比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），預后不良組多發(fā)腫瘤、低度分化、TBIL＞171 μmol/mL患者構(gòu)成比均高于預后良好組，且差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），結(jié)果見表3。

3 可能導致預后不良的因素Logistic回歸分析 經(jīng)Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，CEA＞9.67 ng/mL、CA125＞93.23 U/mL、CA199＞120.11 U/mL、多發(fā)腫瘤、低度分化、TBIL＞171 μmol/mL均是導致晚期ICC患者預后不良的獨立危險因素（OR=2.347、3.117、9.574、6.135、2.484、2.168，P＜0.05），結(jié)果見表4。

4 血清CEA、CA125、CA199及聯(lián)合檢測對晚期ICC患者預后不良的預測效果 血清CEA、CA125、CA199預測晚期ICC患者預后不良的最佳截斷點分別為9.67 ng/mL、93.23 U/mL、120.11 U/mL。血清CEA、CA125、CA199聯(lián)合檢測預測無進展生存的靈敏度、特異度和準確度均高于單獨檢測，且聯(lián)合檢測預測無進展生存的AUC為0.832，高于單獨檢測。結(jié)果見表5、圖1。

討 論

ICC發(fā)病原因復雜，目前尚未明確，有研究表明，慢性膽囊炎、慢性腸炎、肝硬化、致癌物暴露及遺傳因素等多種因素均是影響ICC發(fā)病的危險因素[8]。ICC早期癥狀不典型，多以腹痛、上腹不適等非典型癥狀為主[9]，導致多數(shù)患者確診時已至晚期，預后不佳，因此，亟需尋找方便、可靠的預后血清標志物，以對治療預后不佳者進行及時監(jiān)測及制定可靠治療方案，改善患者預后。研究發(fā)現(xiàn)[10]，CEA、CA125、CA199在乳腺癌、胃癌等多種惡性腫瘤中異常高表達，且與患者病情嚴重程度有關。目前，CEA、CA125、CA199已作為腫瘤標志物廣泛應用于腫瘤早期診斷中[11]，推測三指標參與ICC腫瘤病情進展，與預后關系密切。

本研究發(fā)現(xiàn)，預后不良組血清CEA、CA125、CA199水平、多發(fā)腫瘤、低度分化、TBIL＞171 μmol/mL患者構(gòu)成比均高于預后良好組，經(jīng)Logistic回歸分析，CEA＞9.67 ng/mL、CA125＞93.23 U/mL、CA199＞120.11 U/mL、多發(fā)腫瘤、低度分化、TBIL＞171 μmol/mL均是導致晚期ICC患者預后不良的獨立危險因素，提示導致晚期ICC患者預后不良的危險因素較多，其中血清CEA、CA125、CA199與病情進展關系密切，均是導致預后不良的獨立危險因素；進一步提示臨床工作者對存在上述危險因素的患者給予重點關注，實施針對性改善措施，以降低預后不良發(fā)生風險。

此外，本研究發(fā)現(xiàn)，血清CEA、CA125、CA199預測晚期ICC患者預后不良的最佳截斷點分別為9.67 ng/mL、93.23 U/mL、120.11 U/mL，提示CA199對晚期ICC患者預后有較大預測價值。CEA、CA125、CA199均屬于糖蛋白，其中CEA屬于酸性糖蛋白，存在于多種癌細胞表面；CA199屬于低聚糖蛋白，微量存在于胎兒及成人胰腺、膽管中，生理情況下機體中CA199僅微量存在，當細胞癌變大量合成和釋放，導致機體中CA199異常升高[12]。三種蛋白均屬于消化系統(tǒng)腫瘤特異性標志物，有研究證實，CEA、CA199在膽管癌患者中明顯升高，對肝門部膽管癌和肝門良性疾病鑒別診斷靈敏度、特異度均較高[13]。CA125屬于大分子糖蛋白，胚胎發(fā)育階段存在于體腔上皮細胞，出生后極少表達，但近年來研究發(fā)現(xiàn)，卵巢癌患者血清CA125水平異常升高，隨著研究范圍的擴大，發(fā)現(xiàn)其在其他惡性腫瘤患者中CA125水平均呈較高水平[14]。蘇德望等人研究發(fā)現(xiàn)[15]，以114.32 U/mL為血清CA199水平的最佳截斷點，對膽管癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移預測的靈敏度和特異度分別為63.6%、91.7%，間接提示CA199與膽管癌疾病嚴重程度關系密切。Campos-da-Paz M等人研究發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移和復發(fā)患者血清CEA水平明顯高于無轉(zhuǎn)移和復發(fā)者，提示CEA參與腫瘤細胞的侵襲和轉(zhuǎn)移過程，進而參與腫瘤進展，影響預后[16]。

表3 預后良好組和不良組可能影響因素差異對比

表4 可能導致預后不良的因素Logistic回歸分析

此外，本研究發(fā)現(xiàn)聯(lián)合檢測血清CEA、CA125、CA199預測預后不良的靈敏度、特異度和準確度均高于單獨檢測，且聯(lián)合檢測預測預后不良的AUC為0.832，高于單獨檢測三指標，提示與單獨檢測血清CEA、CA125、CA199相比，聯(lián)合檢測3種血清學指標對晚期ICC患者預后預測價值更高。CEA、CA125、CA199在多種腫瘤進展過程中起重要作用，CEA、CA125、CA199可通過干擾細胞間黏附力、破壞上皮組織完整性等多種途徑，參與腫瘤的增殖和轉(zhuǎn)移過程，最終可能加速病情進展和死亡，三者屬于非特異性腫瘤標志物，有報道顯示，一些良性疾病，如膽道結(jié)石、子宮內(nèi)膜異位囊腫等也可引起其水平的升高[17]，因此單獨檢測某一標志物時，敏感性低，誤診和漏診風險較高，進而限制其臨床應用。癌細胞生物學行為呈多樣化、異質(zhì)化表現(xiàn)，聯(lián)合應用多個腫瘤標志物進行檢測時可從多角度反應腫瘤細胞學的變化，進而減少使用單一指標時的誤診和漏診情況，提高診斷準確度[18]。張濤等人聯(lián)合檢測血清CEA、CA125、CA199水平對卵巢癌診斷的靈敏度達90.6%，高于單獨檢測[19]，與本研究結(jié)果相似。因此將血清CEA、CA125、CA199水平聯(lián)合作為判斷晚期ICC患者預后不良的預測因子，可起到更好的預測作用。

綜上所述，導致晚期ICC患者預后不良的危險因素較多，其中血清CEA、CA125、CA199均是導致預后不良的獨立危險因素，且與單獨檢測血清CEA、CA125、CA199相比，聯(lián)合檢測3種血清學指標對晚期ICC患者預后不良預測價值更高，提示臨床中應聯(lián)合檢測晚期ICC患者血清CEA、CA125、CA199水平對預后做出判斷，并及時制定相應措施和個體化治療方案，以期延長患者生存時間。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突